固定位置控制装置以及方法制造方法及图纸

本发明专利技术能够无需中断测定而以简单的构成高精度地控制向多纳米细孔基板的激励光照射。针对设置在观察容器(103)中的基板上的至少一个纳米细孔和至少一个基准对象，同时进行激励光的照射，基于由检测器(109)检测的从基准对象产生的信号，运算激励光照射向测定样品的位置，基于运算结果由驱动控制部(115)来控制针对测定样品的激励光照射的位置，同时进行测定对象的测定，从而同时进行测定和固定位置控制，由此能够短时间地进行测定样品的解析。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】固定位置控制装置以及方法
本专利技术涉及使用拉曼显微镜的生物分子检测中的固定位置控制技术。
技术介绍
作为本
的
技术介绍
，有与纳米细孔拉曼DNA序列相关的专利文献1，在该公报中公开了以下技术：使生物聚合物进入到内径约10nm的纳米细孔中，通过向纳米细孔照射的激励光和存在于纳米细孔近旁的导电性薄膜而使通过纳米细孔的生物聚合物的拉曼散射光增大后，进行检测，由此对生物聚合物进行测定。因此，虽然也受激励光的照射光斑直径影响，但是需要将作为观察对象的部位以几十至几百纳米的精度连续保持于固定位置。作为与这样的固定位置控制相关的技术，有专利文献2。此外，作为对温度变化所引起的位置偏离进行探测校正的技术，有专利文献3。在先技术文献专利文献专利文献1：国际公开WO2012/043028A1专利文献2：JP特开昭62-43050号公报专利文献3：JP特开2003-172684号公报
技术实现思路
专利技术要解决的课题在专利文献1记载的技术中，激励光的照射光斑直径越大，激励光本身的漂移(drift)、作为测定部位的纳米细孔本身的漂移的影响就越轻微。但是，若照射光斑直径大则会有几个缺点。第一，由于也照射到测定部位以外的部位，所以噪声以及背景的信号会变大。第二，由于照射光斑大，所以会向导电性薄膜供给大量热，使导电性薄膜的寿命缩短，不能进行长时间测定，与此相对，若照射光斑小，则热容易向外部扩散。第三，在向多个纳米细孔进行照射的情况下，照射光斑越大则对激励光源需要越高的输出，就会需要大型且昂贵的设备。也就是说，照射光斑优选接近于生物聚合物所进入的纳米细孔的尺寸或者检测生物聚合物的尺寸。因此，需要高精度地将激励光、纳米细孔控制在固定位置。漂移的主要因素被认为是装置设置环境温度的变化。虽然受装置的构成、温度变化的影响，但是几μ米或者几纳米的漂移是在通常的生活环境的范围内进行漂移这一情况，能够很容易根据构成装置的材质的线膨胀系数来想象。因此，期望有避免这些漂移的功能。在专利文献2记载的技术中，通过反复进行包含特定图案的一定区域的图案检测和测定，从而即使发生了漂移也能够通过校正功能再次进行最佳的位置处的测定，但是由于在进行一定区域的图案检测的期间不进行测定，所以图案检测时间中的样品测定数据会丢失。例如，在纳米细孔拉曼DNA序列中，若在进行图案检测的期间有DNA通过则该部分的数据就会丢失。结果，每单位时间得到的DNA序列数据量减少，需要延长相应测定时间。进一步地，在DNA通过过程中发生漂移并且为了校正进行图案检测的情况下，通过过程中的DNA的数据仅能部分地解析，会丢失能够解析单分子的纳米细孔拉曼DNA序列的特征。例如若在10,000碱基的DNA序列测定过程中，在测定至5,000碱基时进行校正动作，则在该校正过程中剩余的5,000碱基会通过纳米细孔而无法测定。即使假定在校正前觉察到漂移而使DNA的移动停止，由于惯性动作也不会突然停止，会产生不能测定的区域。近年来，在单细胞水平，基因组序列决定、RNA解析、表观基因组解析等的研究很活跃，对各细胞的差异、同一细胞的时间变化伴随的各种变化进行解析。已知各人的基因组序列有时按每个细胞而不同。特别地，若取出癌组织来解析基因组序列，则通常会得到正常细胞和癌细胞的混合物的数据。由于癌细胞本身也随时间逐渐发生变化，所以根据情况不同会得到多种混合排列数据。考虑若能按每一个细胞来决定癌组织的基因组序列，则针对癌的发生和增殖应该会得到更准确的理解，不断在进行研究。从这些目的出发，对于解析1细胞内的单分子的DNA，拉曼纳米细孔DNA测序仪是有价值的。此外，专利文献3记载的技术由于需要位移检测单元、振动单元、加热冷却单元等与本来的测定目的不同的各种单元，所以装置变得复杂，成为高度控制、昂贵的装置。虽然为了减小作为漂移的主要因素的热所带来的影响，也存在对装置整体使用线膨胀系数小的不胀钢、金刚石作为选项，但是从价格、加工性来看并不现实。此外，虽然还存在增大热容量而使得难以受到环境温度的影响的方法作为选项，但会变大并且重量增加，这会导致为了架设装置而需要较大用地或者需要准备用于架设装置的高强度设备等，缺乏便利性。本申请专利技术的目的在于，解决上述课题，提供一种能够在样品的观察的同时执行固定位置控制的固定位置控制装置及其方法。用于解决课题的手段为了达成上述目的，在本专利技术中，提供一种如下构成的固定位置控制装置，该固定位置控制装置具备：照射光学系统，能同时进行至少一个以上的激励光的照射；检测器，进行通过激励光照射而从照射位置产生的信号的检测；基板，设置至少一个纳米细孔和基准对象；以及位置控制部，向位于纳米细孔的测定样品和基准对象同时照射激励光，根据从基准对象得到的检测信号，运算激励光照射向测定样品的位置，并基于运算结果，将针对测定样品的激励光照射控制在固定位置，在进行激励光照射的位置控制的同时进行针对测定样品的测定。此外，为了达成上述目的，在本专利技术中，提供一种固定位置控制方法，在该固定位置控制方法中，针对基板上的至少一个纳米细孔和至少一个基准对象，同时进行激励光的照射，基于从基准对象产生的信号，运算激励光照射向测定样品的位置，基于该运算结果来控制针对测定样品的激励光照射的位置，同时进行测定对象的测定。专利技术的效果根据本专利技术，通过同时进行测定和固定位置控制，能够短时间地进行解析。附图说明图1是表示实施例1涉及的纳米细孔拉曼DNA测序仪装置的构成例的图。图2是表示实施例1涉及的纳米细孔拉曼DNA测序仪装置的检测部和观察容器的剖面构成的一例的图。图3是表示纳米细孔拉曼DNA测序仪装置的多纳米细孔基板的一例的图。图4A是表示实施例1涉及的多纳米细孔基板的一例的图。图4B是表示实施例1涉及的向多纳米细孔基板进行激励光照射的构成例的示意图。图5是表示实施例1涉及的为了固定位置控制而扫描激励光后得到的结果的曲线图。图6是表示实施例1涉及的反复进行固定位置控制的校正而得到的信号强度的曲线图。图7是表示实施例2涉及的多纳米细孔基板的其他例的图。图8是表示实施例2涉及的在X轴方向上扫描作为基准对象的硅单晶的结果的曲线图。图9是表示实施例3涉及的多纳米细孔基板的其他例的图。图10是表示实施例3涉及的在多纳米细孔基板配置高度不同的基准对象的例子的图。图11是表示实施例4涉及的多纳米细孔基板的其他例的图。图12是表示实施例5涉及的固定位置控制流程图的一例的图。图13是表示实施例5涉及的固定位置控制事先设定用的画面显示例的图。具体实施方式以下，根据附图依次说明本专利技术的各种实施例。实施例1作为实施例1，说明以下结构的固定位置控制装置及其方法的实施例，该固定位置控制装置具备：照射光学系统，能同时进行至少一个以上的激励光的照射；检测器，进行通过激励光照射而从照射位置产生的信号的检测；基板，设置至少一个纳米细孔和基准对象；以及位置控制部，同时向位于纳米细孔的测定样品和基准对象照射激励光，根据从基准对象得到的检测信号，运算对测定样品照射激励光的位置，并基于运算结果，将针对测定样品的激励光照射控制在固定位置。在本实施例中，例示使作为测定样品的生物聚合物进入到纳米细孔并检测拉曼光谱的纳米细孔拉曼DNA测序仪装置的固定位置控制装置，进行以下的说明。即，是如下装置100的实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固定位置控制装置，其特征在于，具备：照射光学系统，能同时进行多个激励光的照射；检测器，进行通过所述激励光照射而从照射位置产生的信号的检测；基板，设置至少一个纳米细孔和至少一个基准对象；以及位置控制部，向位于所述纳米细孔的测定样品和所述基准对象同时照射所述激励光，根据从所述基准对象得到的所述信号，运算所述激励光照射向所述测定样品的位置，并基于该运算结果来控制针对所述测定样品的激励光照射的位置，在进行所述激励光照射的位置控制的同时进行针对所述测定样品的测定。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种固定位置控制装置，其特征在于，具备：照射光学系统，能同时进行多个激励光的照射；检测器，进行通过所述激励光照射而从照射位置产生的信号的检测；基板，设置至少一个纳米细孔和至少一个基准对象；以及位置控制部，向位于所述纳米细孔的测定样品和所述基准对象同时照射所述激励光，根据从所述基准对象得到的所述信号，运算所述激励光照射向所述测定样品的位置，并基于该运算结果来控制针对所述测定样品的激励光照射的位置，在进行所述激励光照射的位置控制的同时进行针对所述测定样品的测定。2.根据权利要求1所述的固定位置控制装置，其特征在于，通过所述激励光照射而发出的信号是拉曼散射光或者荧光。3.根据权利要求1所述的固定位置控制装置，其特征在于，使用通过所述激励光照射而发出的所述基准对象的光谱，来校正所述检测器的位置或者所述检测器的图像元件的信息。4.根据权利要求1所述的固定位置控制装置，其特征在于，所述基准对象的直径比所述测定样品小。5.根据权利要求1所述的固定位置控制装置，其特征在于，向所述基准对象照射光斑直径比向所述测定样品照射的所述激励光的光斑直径小的激励光。6.根据权利要求1所述的固定位置控制装置，其特征在于，在所述激励光的光斑直径比所述测定样品以及所述基准对象小时，使向所述基准对象照射的所述激励光的光斑直径比向所述测定样品照射的所述激励光的光斑直径大。7.根据权利要求1所述的固定位置控制装置，其特征在于，所述测定样品是生物分子，所述基准对象使用硅单晶、氧化钼、氧化钨、氧化铝、氧化锌、氧化锡、氧化钛、碳化硅来构成。8.根据权利要求1所述的固定位置控制装置，其特征在于，所述位置控制部，针对所述测定样品以及所述基准对象的位置，对所述激励光的光斑位置进行扫描，根据从所述基准对象得到的所述信...

【专利技术属性】
技术研发人员：藤冈满，曾根原刚志，板桥直志，
申请(专利权)人：株式会社日立高新技术，
类型：发明
国别省市：日本,JP