改良的疾病检测仪制造技术

改良的疾病检测仪。本发明专利技术涉及用于检测生物样品中疾病的微器件，包括输送系统和至少两个连接或整合至微器件的子系统，输送系统能够将生物样品输送到至少一个子单元，每个子单元能够检测生物样品的至少一种性质。本发明专利技术同时涉及使用微器件检测疾病的方法。

Improved disease detector

Improved disease detector. The invention relates to a method for detecting micro device diseases in biological samples, including the delivery system and at least two connected or integrated into the micro device subsystem, delivery system can be transported to the biological samples at least one sub unit, each unit can at least one property detection of biological samples. The present invention also relates to a method of detecting disease using a micro device.

【技术实现步骤摘要】
改良的疾病检测仪本申请是下述中国专利技术专利申请的分案申请：申请日：2014年1月7日、申请号：201480004048.8，专利技术创造名称：改良的疾病检测仪。原申请(母案)是下述国际申请进入中国国家阶段的专利技术专利申请：国际申请号：PCT/CN2014/070219，国际申请日：2014年1月7日。相关申请案及
本案主张2013年1月7日递交的美国专利申请号61/749,661的优先权，其全部内容在此以引用的方式并入本文。本案系关于一种改良的疾病检测仪。
技术介绍
对于许多疾病，很难通过单一方法或途径进行检测。特别地，对于许多高发病率、高死亡率的重大疾病，包括癌症和心脏疾病，很难在早期利用单一一种检测设备进行高灵敏度、高特异性、高准确率的诊断。目前的疾病诊断技术通常依赖于单一的宏观数据和信息，如体温、血压、身体扫描图像。例如，检测癌症这类重大疾病，现在用于常用仪器大多是基于影像技术的设备，包括X-射线、CT扫描和核磁共振(NMR)成像技术。当这些诊断设备组合使用时，对疾病的诊断在不同程度上的有用的。然而，当这些设备单独使用时都不能在重大疾病发病的早期进行准确的、可信的、高效的、经济的检测。另外，很多这些现有设备体型较大且具有侵入性，如X-射线、CT扫描或核磁共振(NMR)成像技术。即使最近涌现出了基于基因检测的新技术，它也通常依赖于单一的诊断技术，不能对重大疾病进行全面的、可靠的、准确的、可信的、经济的检测。近年来，人们在将纳米技术应用于多种生物领域方面做了诸多努力，大量的工作集中在疾病检测领域中基因图谱及其微小变化。例如，Pantel等人讨论了利用微机电系统传感器(MEMS)在体外检测血液和骨髓内的癌细胞的方法(详见《自然评论》2008，8，329KlausPantel等人)；Kubena等人在美国专利6,922,118提到利用MEMS检测生物药剂；Weissman等人在美国专利号6,330,885中提到的利用MEMS传感器检测生物物质的增生。总之，到目前为止，大多数上述技术局限于单一的传感技术，使用相对结构简单、大尺寸且功能有限、缺乏灵敏度与特异性的系统。而且现有这些技术需要用多种一起进行多次检测。这些会增加费用并影响灵敏度和特异性。这些缺点需要全新的解决方法来克服，即提供一种集成多种技术的检测仪并以较低的成本在疾病的早期带来高精度、高灵敏度、高特异性、高效率、非侵入性、实用的、简单的、快速的检测。
技术实现思路
当前的专利技术涉及一类新型的、集成的仪器，这类器件能够在体内或体外，在微观水平，对单个细胞、单个生物分子上(如DNA、RNA或蛋白质)、单个生物体(如单个病毒)或其它足够小的单元及基本生物成分上进行疾病检测。这类器件可以通过使用先进的微型器件制造技术和新的工艺流程如集成电路制造技术来制造。本文所用的术语“疾病检测仪器”可以与如下术语互换：疾病检测器件、集成了微型器件的仪器或者其它含义相同或相近的术语。本专利技术涉及的检测仪包括输送系统，它将生物样品输运至各个带多个子单元以执行不同的诊断功能，并检测被测样品的多种参数。检测仪的可选部件至少包括进行寻址、控制、驱动、接收、放大、操纵、处理、分析、判定(如逻辑判定)或存储来自每个探针的信息等功能的工具。该工具可以是，例如，一个中央控制单元，其包括了控制电路、寻址单元、放大电路、逻辑处理电路、模拟器件、记忆单元、特定应用的芯片、信号发生器、信号接收器或传感器。该仪器的可选组件还包括：用于回收和处理每个子单元产生医疗废弃物的工具。这些疾病检测仪能够在一个仪器上利用或结合多种诊断技术和子单元，从而在早期检测疾病，具有高灵敏度、高特异性、速度快、简单、实用、方便(如简单的操作程序或更小的装置尺寸)、可负担(如更低的成本)、无侵入性、显著降低副作用等优点。因此，本专利技术涉及的检测仪比传统检测仪和检测技术性能优越得多。用于本专利技术中微型器件制造的技术或工艺的例子包括但不限于力学、化学、物理化学、化学力学、电学、物理学、生物化学、生物物理学、生物物理力学、电化学、生物电力学、电机械学、电光学、生物电光学、生物热光学、电化学光学、生物电学机械学、微电力学、电化学力学、电生物化学力学、纳米制造技术，集成电路和半导体制造技术与工艺。一些使用的制造技术可参见如R.Zaouketal.,IntroductiontoMicrofabricationTechniques,inMicrofluidicTechniques(S.Minteer,ed.),2006,HumanaPress；MicrosystemEngineeringofLab-on-a-chipDevices,1stEd.(Geschke,Klank&Telleman,eds.),JohnWiley&Sons,2004。微型器件的功能将至少包括用于疾病检测的传感、检测、测量、诊断、监测和分析。多个微型器件可以整合于一个检测仪，使检测仪更先进和复杂，能够进一步加强检测灵敏度、特异性、速度和功能，具有检测同一参数或一组不同参数的能力。具体地说，本专利技术一方面提供了一种检测生物样品疾病的仪器，它具有高精度、高灵敏度、高特异性、高效、非侵袭性、实用、简单或高检测速度等优点，同时成本更低、尺寸更小。其中每个仪器包括：一个输送系统和至少两个子单元，其中输送系统能够输运生物样品至一个或多个特定子单元，每个子单元能够检测生物样品的一种或多种性质。通过多个子单元的集成，多种微器件被整合于一个仪器。在某些实施例中，子单元中至少有一个包含第一层材料，该材料具有外表面和内表面，其中所述的内表面定义了一个单元间通道，用于生物样品在通道中流过该子单元。在另外某些实施例中，至少有一个子器件包括第一分拣单元，它能够在微观水平检测生物样品的一种性质，并基于所测性质分拣生物样品；第一检测单元，它能够检测被分拣的样品在微观层面的相同或不同的性质；所述第一分拣单元和第一检测单元集成于第一层材料，并且至少有部分暴露于单元内通道中。在一些实施例中，子单元还包括一个第二分拣单元，其中所述的生物样品在到达第二分拣单元之前流过第一分拣单元，第二分拣单元能够检测出与第一分拣单元检所测相同或不同的性质，进而将生物样品按照检测到的性质进一步分拣。或者，微型器件还可以包括第二检测单元，生物样品在到达第二检测单元之前流过第一检测单元，第二检测单元能够检测到与第一检测单元检测到的相同或不同的生物样品的性质。可选择地，从分拣单元流出的生物样品，部分是病变的疑似样本，会继续流入检测单元，而剩余的生物样品会导向另外的方向做分离处理(如作为废弃物排向另外的出口或作另外的测试用)。在一些实施例中，从检测单元流出的生物样品被送回分拣单元，做进一步的分拣、检测微观水平上相同或不同的性质。该过程可以重复，以进一步聚集可疑样本的数量(如增加病变生物体在每单位体积中的数量达到可以检测的水平)。在一些实施例中，通过分拣单元和检测单元检出的性质独立地是，热学，光学，声学，生物学，化学，机电，电子化学，光电，电热，电化学机械，生物化学，生物力学，生物光学，生物热，生物物理，生物电子机械，生物电化学，生物光电，生物电热，生物力学光学，生物热力学，生物热光学，生物电化学光学，生物机电光，生物电热本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种检测生物样品中疾病的仪器，包括一个输送系统以及至少两个子单元，它们结合或集成于该仪器中，其中所述输送系统能够将生物样品输送到至少一个子单元中，每个子单元能够检测生物样品的至少一种性质。

【技术特征摘要】
2013.01.07 US 61/749,6611.一种检测生物样品中疾病的仪器，包括一个输送系统以及至少两个子单元，它们结合或集成于该仪器中，其中所述输送系统能够将生物样品输送到至少一个子单元中，每个子单元能够检测生物样品的至少一种性质。2.如权利要求1所述的仪器，其中至少一个子单元包括了具有一个内表面和一个外表面的第一层材料，其中所述内表面定义了一个单元间通道，所述生物样品在该通道内流经子单元。3.如权利要求2所述的仪器，其中至少一个子单元进而包括了：第一分拣单元，能够在微观水平检测生物样品的一种性质，并根据检测到的性质进行分拣；第一检测单元，能够在微观水平检测分拣好的样品的一种相同或不同的性质；其中所述第一分拣单元和第一检测单元被集成到第一层材料且至少部分地暴露在单元内的通道中。4.如权利要求3中的仪器，其中所述子单元还包括一个第二检测单元，其中所述生物样品在到达第二检测单元前，流过或流经第一检测单元，第二检测单元能够检测一种和第一检测单元所测相同或不同的生物样品的性质。5.如权利要求3至4中任一权利要求所述的仪器，其中所述生物样品流出检测单元后，被输运回分拣单元进行进一步分拣并在微观水平上检测一种相同或不同的性质，或者其中流经分拣单元后的生物样品，一部分继续流入检测单元，而其余部分的生物样品被指向另一个方向进行分开处理。6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的仪器，其中所述子单元、检测单元或分拣单元检测的各性质独立地是所述生物样品或其中所含细胞的热学、光学、声学、生物学、化学、机械化学、电机械学、电化学机械学、生物物理学，生物化学、生物机械学、生物电学、生物光学、生物电光学、生物热学，电化学光学、生物物理化学、生物电机械学、生物电物理学、生物电化学、生物机械化学、生物电物理化学、生物电机械力学、生物电化学力学、电学、磁学、电磁学、物理学或力学性质，其中任意两个子单元所检测的性质是相同或不同的，其中所述热学性质可以是温度或振动频率；所述光学性质可以是光吸收、光传输、光反射、光电性能、亮度或荧光发射；所述辐射性质是辐射发射、射频材料触发的信号或射频材料探测到的信息；所述化学性质可以是化学性质包括pH值、化学反应、或生物化学反应、生物电化学反应、反应速度、反应能量、反应速率、氧气浓度、氧气消耗率、氧键合部位、氧键合强度、由于氧原子或分子的性质和位置造成的局部电荷密度、由于氧原子和/或分子的性质和位置造成的局部离子浓度、由于氧原子和/或分子的性质和位置的局部电场密度、离子强度、催化行为、触发增强的信号响应的化学添加剂、生物化学添加剂、提高检测灵敏度的化学物质、生物化学物质、提高检测灵敏度的生物添加剂或接合强度；所述物理性质可以是密度、形状、体积或表面积；所述电学性质是表面电荷、表面电位、静息电位、电流、电场分布、表面电荷分布、细胞电子学性质、细胞表面电子学性质、电子学性质的动态变化、细胞膜的电子学性质、膜表面电子学性质的动态变化、细胞膜电子学性质的动态变化、电偶极子、电四极子、电学信号的振荡、电流、三维电气或电荷云分布、染色体DNA端粒电性能、电容或阻抗；所述生物性质包括表面形状、表面积、表面电荷、表面生物学性质或、表面化学性质、pH值、电解质、离子强度、电阻率、细胞浓度或溶液的生物、电学、物理或化学性质；所述声学性质包括频率、声波性质速度、音讯和强度频谱分布、声强、声学吸收或声共振；所述力学性质可包括内部压力、硬度、流速、粘度、流体力学特性、剪切强度、拉伸强度、断裂应力、粘附性、机械共振频率、弹性、塑性或可压缩性。7.如权利要求2至6中任一权利要求所述的仪器，其中至少一个所述子单元包括了一个第一传感器，该第一传感器的一部分位于子单元间的通道处，并且能够检测生物样品在微观水平上的性质，可选择地，所述分拣单元和检测单元各自包括了一个第一传感器，其中分拣单元的传感器和检测单元的传感器所测的生物样品的性质可以是相同或不同的，另外至少一个所述子单元可进一步包括至少一个附加传感器，该附加传感器一部分位于子单元间的通道处，能够在微观水平上检测一种与第一传感器所测相同或不同的生物样品的性质。8.如权利要求7所述的仪器，其中每个传感器都独立地是热学、光学、声学、生物学、化学、电机械学、电化学、电光学、电热学、电化学机械学、生物化学、生物机械学、生物光学、电光学、生物电光学、生物热学，生物物理学，生物电机械学、生物电化学，生物电光学、生物电热学，生物机械光学、生物机械热学、生物热光学、生物电化学光学、生物电机械光学、生物电热光学、生物电化学机械学、物理学、力学、压电电学、压电光电学、压光电学、压电光学、生物电学、生物标志物、电学、磁学、电磁学、图像或辐射传感器，其中热学传感器可包括电阻温度微传感器、微热电偶、热二极管和热晶体管、或一个表面声波(SAW)的温度传感器；图像传感器可包括电荷耦合器件(CCD)或CMOS图像传感器(CIS)、辐射传感器包括光电导器件、光伏器件、热电电气器件或微型天线；力学传感器可包括压力微传感器、微加速度计、流量计、粘度测量工具或微陀螺测试仪；磁传感器可包括磁-电偶微传感器、磁阻传感器、磁二极管或磁-晶体管；生化传感器可包括电导器件、生物标志物、附着在探针结构或电位器件的生物标志物，或者其中至少一个传感器是探测传感器，可以向生物样品施加探测或干扰信号，或者其中一个或多个传感器制备于材料层的内表面，或者其中至少一个所述传感器由微电子工艺制造成为定义了第一单元间通道的内表面的一部分，或该传感器是被单独制造，再被连接到定义了第一单元间通道的内表面，或者所述传感器位于相同内表面，该内表面定义了单元间通道，或者其中至少一个所述传感器中连接至一个外表面以外的电路，或者所述子单元还包括了一个读取电路，该读取电路与至少一个传感器相连，并且将数据从传感器传输至一个记录器件，该读取电路与传感器之间的连接形式可以是数字、模拟、光学、热学、压电、压光电、压电光电、光-电、电-热、光热、电学、电磁，机电或机械的。9.如权利要求8所述的仪器，其中至少一个所述传感器贯穿了第一层材料的内、外表面，并暴露于单元间通道中以及外表面以外的空间，该单元间通道由所述内表面定义，可选择地，除了所述探测传感器，有至少另一个传感器是检测传感器，可从施加了探测或干扰信号后的生物样品检测到回馈信号，或者其中至少两个传感器制备于材料层的内表面，并排布成阵列。10.如权利要求2所述的仪器，其中由内表面定义的单元间通道有一个对称结构，可选择地，其中包括至少两个传感器，其位于定义了单元间通道的内表面的一侧或相对两侧，或者，其中包括至少四个传感器，其位于定义了单元间通道的内表面的一侧、相对两侧或四个侧面上，其中所述单元间通道的长度范围可从1微米至50,000微米、从1微米至15,000微米、从1微米至10,000微米、从1.5微米至5000微米、从3微米到1000微米，其中所述单元间通道的宽度或高度范围可从0.1微米至100微米、从0.1微米至25微米、从1微米至15微米或从1.2微米至10微米。11.如权利要求3所述的仪器，其中所述分拣单元或检测单元包括两个面板，两个面板中至少有一个是由微电子技术制造的，且包括一个读取电路和一个传感器，该传感器位于定义了单元间通道的内表面，可选择地，所述分拣单元或检测单元还包括两个微型柱，放置于两个面板之间并与两面板相连，每个微型柱可以是实心、空心或多孔的，且可选择地，由微电子技术制造。12.如权利要求11所述的仪器，其中所述微型柱是实心的，并且它们中至少一个包括一个由微电子技术制造的传感器，或者，其中至少一个所述微型柱包括至少两个由微电子技术制造的传感器，且每两个传感器布置在微型柱内使得在面板上形成一个传感器阵列，所述微型柱内的传感器可以检测与平板中传感器所测相同或不同的性质或可以向生物样品施加探测信号其，可选择地，所述微型柱内两个传感器的间距范围可从0.1微米到500微米、从0.1微米至50微米、从1微米至100微米、从2.5微米到100微米、或从5微米到250微米，其中至少一个面板包括至少两个传感器，传感器被布置成至少两个阵列，每个阵列由至少一个微型柱内的微传感器隔开，可进一步选择地，至少一个传感器阵列可包括两个或更多传感器。13.如权利要求12所述的仪器，其中所述分拣单元或检测单元还包括一个应用程序用集成电路芯片，其通过内部键合到或被集成于一个面板或微型柱，或者，其中所述分拣单元或检测单元还包括：存储单元、逻辑处理单元、光学器件、图像器件、相机、观测平台、...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞昌，杜学东，
申请(专利权)人：浙江安派科生物医学科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33