可生物降解的和热敏的聚磷腈和它们的制备方法技术

本发明专利技术涉及由通式１表示的新型可生物降解的聚磷腈及其制备方法。本发明专利技术的聚磷腈不仅同时具有温度敏感性和可生物降解性，而且它们的相转变温度和降解速率还能够得到控制。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的背景本专利技术涉及随着温度变化发生相变的一种由通式1表示的新型可生物降解的聚磷腈和它的制备方法。更具体地，本专利技术涉及随着温度的变化发生溶胶-凝胶或溶胶-固相转变的新型可生物降解的聚磷腈及其制备方法。 (其中X是O或NH，NHR是选自2-(O-氨基乙酸)乙醇酸乙酯(NHCH2COOCH2COOC2H5)或2-(O-氨基乙酸)乳酸乙酯(NHCH2COOCH(CH3)COOC2H5)的缩肽(depsipetide)，NHR′是选自谷氨酸二乙基酯(NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5)，苯丙氨酸乙酯(NHCH(C7H7)COOC2H5)，缬氨酸乙酯(NHCH(CH(CH3)2)COOC2H5)，或亮氨酸乙酯(NHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5)的氨基酸乙酯，NHR″是氨基乙酸乙酯(NHCH2COOC2H5)或丙氨酸乙酯(NHCH(CH3)COOC2H5)，而a，b，c，d，e和f是各共聚物的数值在0～1.0之间的摩尔分数，且关系为a+b+c+d+e+f＝1.0。n是聚磷腈的聚合度且是在100-1000之间的值。)温度-敏感型聚合物是指随着水溶液的温度的变化，由于溶解度的较大差异，经历液体至固体或液体至凝胶相转变的聚合物。该相变是可逆的。在低温下，水分子通过氢键结合于聚合物的亲水性结构部分。随着温度的提高，氢键被削弱导致释放出水分子，且在该过程中疏水性相互作用增强而导致聚合物的沉淀。这一类型的相变温度被称作下临界溶解温度(LCST)。所以，温度-敏感型聚合物的相变温度随着聚合物中亲水性结构部分的含量的增加而提高，并随着疏水性结构部分的含量的增加而下降。使用此类热敏聚合物的应用的研究在生物医学材料包括药物递送系统、环境科学、生物科学和化妆品的各领域中是相当受重视的。对于聚(N-异丙基丙烯酰胺)或聚氧化乙烯共聚物、羟基聚合物和许多聚磷腈(K.Park Eds，Controlled Drug Delivery，485(1997))都报道了热敏感性。然而，大多数热敏聚合物不是可降解的，因而不适合作为药物递送的材料(B.Jeong等人，Nature，388，860(1997))。本专利技术者已经报道了聚(有机磷腈)，它们能够通过用甲氧基聚(乙二醇)和氨基酸酯取代聚二氯磷腈而获得，在低温下溶于水中但在高于LCST时作为固体沉淀下来，和在含水环境中缓慢水解(S.C.Song等人，Macromolecules，32，2188(1999))。然而，这些合成聚合物被发现不适合作为生物材料，因为大多数的这些聚合物的LCST高于体温和它们的水解速率太慢。所以，有必要合成具有所需水解速率和LCST的聚合物。因此，本专利技术者已经发现，通过在聚合物骨架中引入缩肽(depsipeptide)作为第三侧基和引入更疏水性氨基酸酯，能够设计和合成具有适合作为生物材料的相变温度和水解速率的聚合物。如此合成的聚合物的LCST是在体温附近，随着缩肽的含量的增加而使水解速率提高。本专利技术的公开本专利技术的目的是提供温度敏感性的和其生物降解速率能够受控制的新型聚磷腈。更具体地，本专利技术的目的是提供一种聚磷腈，它的温度敏感性和可生物降解性能够根据需要通过用甲氧基聚(乙二醇)和氨基酸酯取代聚二氯磷腈来控制，并提供它们的制备方法。为了实现这些目的，聚二氯磷腈与甲氧基聚(乙二醇)反应，然后使用各种氨基酸酯类和缩肽类进行逐次取代反应。本专利技术者已经发现，能够经过设计和合成具有接近体温的所需相变温度和具有合适的水解速率的聚磷腈衍生物。更具体地说，已经发现，这些聚磷腈的相变温度和降解速率能够根据甲氧基聚(乙二醇)和氨基酸酯的组成、所用氨基酸酯的类型和缩肽的含量来控制。本专利技术的详细说明由通式1表示的聚磷腈的制备方法能够在下面更详细地解释。真空或氮气管用于避免在所有制备过程中的水汽。对于在这些过程中使用的全部溶剂必需充分除去水。低分子量(Mw＝104～105)聚二氯磷腈线性聚合物，(N＝PCl2)n，是根据文献(Y.S.Sohn等人，Macromolecules，28，7566(1995))，由环三磷腈(N＝PCl2)3的热聚合获得的。即，将2.0g(17.26mmol)具有通式2的已通过升华提纯的六氯环三磷腈和相当于六氯环三磷腈3-10％的AlCl3在玻璃管反应器中混合并加以密封。玻璃反应器以1转/分钟(rpm)旋转和在230-250℃下反应5小时，获得通式3的聚二氯磷腈。 (其中X是 O或NH，NHR是选自2-(O-氨基乙酸)乙醇酸乙酯(NHCH2COOCH2COOC2H5)或2-(O-氨基乙酸)乳酸乙酯(NHCH2COOCH(CH3)COOC2H5)的缩肽(depsipetide)，NHR′是选自谷氨酸二乙基酯(NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5)，苯丙氨酸乙酯(NHCH(C7H7)COOC2H5)，缬氨酸乙酯(NHCH(CH(CH3)2)COOC2H5)，或亮氨酸乙酯(NHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5)的氨基酸乙酯，NHR″是氨基乙酸乙酯(NHCH2COOC2H5)或丙氨酸乙酯(NHCH(CH3)COOC2H5)，a，b，c，d，e和f是各共聚物的数值在0～1.0之间的摩尔分数，且关系为a+b+c+d+e+f＝1.0。n是聚磷腈的聚合度且是在100-1000之间的值。) 向200g甲氧基聚(乙二醇)中加入200ml的苯，溶液混合物在70～80℃下共沸蒸馏以除去过量的水，随后在油浴中在80-90℃下真空干燥3天。向其中添加足够量的3埃分子筛，通入干燥氮气并保持干燥条件，直至下一步反应为止。为了与通式3的聚二氯磷腈反应，甲氧基聚(乙二醇)的羟基被转化成通式4的烷氧基或氨基以制造通式5的α-氨基-ω-甲氧基-聚(乙二醇)。羟基转化成氨基的方法如下所述。一当量的甲氧基-聚(乙二醇)、两当量的4-甲苯磺酰氯和4当量的三乙胺在干燥氯仿中被混合和搅拌12小时，然后再与两个当量的叠氮化钠在二甲基甲酰胺中于80℃下反应另外12小时。甲氧基-聚(乙二醇)叠氮化物进一步与10％钯/活性炭催化剂在3.4大气压氢气下反应48小时，以生产通式5的α-氨基-ω-甲氧基-聚(乙二醇)。 (其中M表示钠或钾) 通式3的聚二氯磷腈与0-2当量(取决于所需共聚物的组成)的甲氧基-聚(乙二醇)在2当量三乙胺存在下反应。对于这一反应，甲氧基-聚(乙二醇)能够以醇形式或通式4的烷氧化物形式参与反应，这些形式可通过与1.1-2当量的聚二氯磷腈对应的钠或钾金属与甲氧基-聚(乙二醇)在四氢呋喃中反应来获得。向这一溶液中滴加聚二氯磷腈在同样的溶剂中的溶液，并在室温下反应5小时。随后，通式6的缩肽和三乙胺在乙腈中的溶液被滴加到这一聚合物溶液中并在冰浴中反应15-20小时。溶于四氢呋喃中的通式7的谷氨酸二乙酯、苯丙氨酸乙酯、缬氨酸乙酯或亮氨酸乙酯的盐酸盐和三乙胺被滴加到该聚合物溶液中，在室温下搅拌48小时。如此获得的反应溶液最后与通式8的甘氨酸乙酯或丙氨酸乙酯的盐酸盐反应48小时。还有可能按以下方式改变各反应的顺序。即，在通式3的聚二氯磷腈与通式6的缩肽和通式7的氨基酸酯在三乙胺存在下反应之后，然后让通式5的氨基甲氧基-聚(乙二醇)与未被取代的氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式１表示的聚磷腈： ＊＊＊ （１） 其中Ｘ是Ｏ或ＮＨ，ＮＨＲ是选自ＮＨＣＨ↓［２］ＣＯＯＣＨ↓［２］ＣＯＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］或ＮＨＣＨ↓［２］ＣＯＯＣＨ（ＣＨ↓［３］）ＣＯＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］的缩肽，ＮＨＲ′是选自ＮＨＣＨ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］）ＣＯＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］、ＮＨＣＨ（Ｃ↓［７］Ｈ↓［７］）ＣＯＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］、ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］）ＣＯＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］或ＮＨＣＨ（ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］）ＣＯＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］的氨基酸乙酯，ＮＨＲ″是ＮＨＣＨ↓［２］ＣＯＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］或ＮＨＣＨ（ＣＨ↓［３］）ＣＯＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］，以及ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ和ｆ是各共聚物的数值在０～１．０之间的摩尔分数，且关系为ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＝１．０，ｎ是聚磷腈的聚合度且是在１００－１０００之间的值。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：宋秀昶，孙莲秀，李培勋，李祥氾，
申请(专利权)人：韩国科学技术研究院，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]