扩链剂制造技术

本发明专利技术涉及扩链剂、其制备方法和其在用于诸如斯滕特支架以及用于组织工程的支架的生物医学应用的生物相容性生物可降解聚氨酯和聚氨酯脲的制备中的用途。所述扩链剂包含通式（Ⅰ）的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及扩链剂、其制备方法和其在用于诸如斯滕特支架、矫形固 定支架和用于组织工程的支架的生物医学应用的生物相容性生物可降解 聚氨酯和聚氨酯脲的制备中的用途。
技术介绍
生物可降解的聚氨酯和聚氨酯脲通常用聚酯多元醇、脂肪族二异氰酸 酯以及二醇或二胺扩链剂来制备。聚酯多元醇形成聚合物的"软，，段，而 二异氰酸酯和扩链剂形成石更段。硬段由于氲^^合形成有序区并赋予所述材 料高机喊强度。软段区主要由聚酯多元醇形成并为聚合物提供弹性性能。 聚酯多元醇，例如聚己内酯、聚乙交酯和聚丙交酯，在生物可降解聚氨酯 中是使用最广泛的多元醇。这些聚合物的生物降解主要由于聚合物中的 酯、氨基曱酸酯和脲键水解而发生。聚氨酯软段的降解远快于硬段。这主 要归因于相对易于水解的酯键的存在和软段的无定形特性。生物可降解聚氨酯硬段是由二异氰酸酯如六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、 丁烷二异氰酸酯 (BDI)、赖氨酸乙酯二异氰酸酯和赖氨酸曱酯二异氰酸酯形成的。扩链剂为 低分子量(典型地MW〈400)的二醇或二胺。其例子包括1，4-丁二醇、乙二 醇、乙二胺和水。二醇和二异氰酸酯反应形成聚氨酯硬段中的氨基曱酸酯 键。二胺扩链剂和7JC反应形成脲键。硬段中的氨基甲酸酯键或脲键也通过 水解降解，^!度远低于酯键。在生物可降解聚合物的设计中一个重要的考虑因素是前体的选择，这 种选择使得具有主链官能团的聚氨酯易受体内 一种或多种降解方式的影 响，例如水解或酶降解。这类聚氨酯可通过一种体内废物处理方式降解成 生物可再吸收的或从体内排出的低分子量产物。^f吏用传统的二异氰酸酯和 扩链剂，例如乙二醇或乙二胺，得到具有含氨基甲酸酯、脲或这类官能团 的组合的硬段的聚氨酯。由于这些键的降解速度与酯键相比较低，聚合物 的降解可能产生主要含有硬段的低聚物。这成为主要的关注点，特别是当 制备具有较高百分含量硬段(硬段长度更长)的聚氨酯时。因此，期望的是 硬段也可以快速分解成低分子量的化合物以快速地排出体外。此外，这对 于具有适于特定应用的降解速率的生物可降解聚氨酯的设计而言，拓宽了制备选择余地。'聚氨酯。这些扩链剂是基于环己烷二甲醇和苯丙氨酸的二胺，并且通常分子量太高(MW438)以致不能被视为扩链剂。高分子量且带有大的 千基侧基使得聚氨酯含有断裂的硬段，这限制了在聚氨酯中使用这类扩链 剂所能达到的性能范围。专利技术概述本专利技术涉及主链中具有一个或多个可水解(可降解)官能团的扩链剂。该扩链剂基于在主链上任选地含有可自由基聚合官能团的羟基酸或二 羧酸的酯二醇。根据本专利技术的一个方面，提供一种包含通式(I)化合物的扩链剂<formula>formula see original document page 10</formula>其中r、 s、 t、 u和v独立地为0或l， ^ft是r、 s、 t、 u和v中的至 少两个为1;X为O、 S或NR，该NR中的R为H或任选地取代的d_6烷基；和R3独立地选自任选地取代的Cue亚烷基和任选地取代的C2.20亚 烯基，任选地取代的Cw。亚烷基和任选地取代的C2_20亚烯基都可以祐/f壬 选地取代的芳基或任选地取代的杂环基任选地中断；和R2选自任选地取代的d.2。亚烷基和任选地取代的C2-20亚烯基，任选地取代的Cwo亚烷基和任选地取代的C2_20亚烯基都可以被任选地取代的 芳基或任选地取代的杂环^^任选地中断。根据本专利技术的另一个方面，提供一种上文定义的通式(I)的扩链剂，条 件是当r和s为l, t、 u和v为O， X为0和R2为(CH2)2时，则&不为 CH2， CHCH3或(CH2)3(GA-EG、 LA画EG或EG-4HB)。通式(l)所包括的化合物的例子列于下表。<table>table see original document page 11</column></row><table>本专利技术还提供上文定义的通式(I)化合物作为扩链剂的用途。 本专利技术另外提供上文定义的通式(I)化合物，其作为扩链剂使用。通式(I)化合物中的一些本身是新的并形成本专利技术的部分，例如e-己内 酯与乙二醇的二聚体(CL-EG)。本专利技术还提供上文定义的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括通式(n)或通式(ffl)化合物与通式(iv)定义的化合物的酯交换步骤，其中通式(n) 和通式(m)为其中R2和n如上文定义， 通式(IV)为HO&OH (IV) 其中Ri如上文所定义的。应该理解，通式(I)的化合物可以与传统扩链剂结合使用。根据本专利技术的另一方面，提供一种包含上文定义的通式(I)化合物和传 统扩链剂的扩链剂组合物。扩链剂和扩链剂组合物特别适于制备生物医学应用的生物相容性生物可降解聚氨酯或聚氨酯脲。才艮据本专利技术的又一方面，提供一种包含由上文定义的扩链剂或扩链剂 组合物形成的链段的生物相容性生物可降解聚氨酯或聚氨酯脲。在一个实施方案中，生物相容性生物可降解聚氨酯或聚氨酯脲包含异 氰酸酯、多元醇与上文定义的扩链剂或扩链剂组合物的反应产物。在另一实施方案中，生物相容性生物可降解聚氨酯或聚氨酯脲也可仅 用异氰酸酯与上文定义的扩链剂或扩链剂组合物来制备。在这种情况下， 所述扩链剂具有扩链剂和多元醇的双重功能。生物相容性生物可降解聚氨酯或聚氨酯脲特别地适用于作为冠状动 脉、血管或心脏组织的支架，伤口修复，整形或美容手术，神经再生，推 间盘的修复或强化、矫形，或组织工程的应用。因此，本专利技术还提供一种包含交联或线型的上文定义的聚氨酯或聚氨 酯脲的生物相容生物可降解聚合物支架。在一个实施方案中，支架为斯滕特支架；斯滕特支架涂层；骨骼替代 品；骨骼填充物；骨骼胶结剂；矫形固定支架，例如螺钉，销，盘或推间 盘或射针箭头，用于软组织修复的销或胶粘剂，所述软组织包括半月板和 关节软骨、皿初带和连接组织；或用于脊推整形术或驼背整形术的填充 物。本专利技术还提供全部或部分由上文定义的支架构成的医疗器械或组件。 详细描述 扩链剂术语"扩链剂"指的是具有两个或更多可与异氰酸酯反应的官能团并 分子量低于400的低分子量化合物。本专利技术的扩链剂在主链中有一个或多个可水解(可降解)的官能团。术 语"可水解(可降解)的官能团，，指的是分子的可以为扩链剂部分的任何部 分，并且优选地是生物相容性的，以及在由扩链剂形成的生物相容性生物 可降解聚氨酯或聚氨酯脲的体内降解过程中可生物再吸收的。本专利技术的扩链剂是基于在主链上任选地含有可自由基聚合官能团的oc -羟基酸或二羧酸的酯二醇。当这些扩链剂单独或与传统的扩链剂结^使用 制备聚氨酯和聚氨酯脲时，聚氨酯以比基于传统扩链剂的那些聚氨酯更快的速度降解。此外，由于由本专利技术扩链剂形成的硬段的降解速度与软段的 相当，聚氨酯和聚氨酯脲降解为低分子量的化合物，这导致了降解产物中 低聚硬段的种类为最低水平。基于二羧酸酯二醇的扩链剂在扩链剂主链内 提供了两个可7jC解(可降解)官能团，从而利于硬段结构更快速地分解。主 链中可自由基聚合官能团的存在也利于硬段的交联。可以对基于这些扩链 剂的聚氨酯或聚氨酯脲处理，然后交联形成具有改良力学性能的网状结 构。优选的通式(I)的扩链剂具有下面所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括通式（Ⅰ）化合物的扩链剂，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中ｒ、ｓ、ｔ、ｕ和ｖ独立地为０或１，条件是ｒ、ｓ、ｔ、ｕ和ｖ中的至少两个为１；　　　　Ｘ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ，该ＮＲ中的Ｒ为Ｈ或任选地取代的Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］独立地选自任选地取代的Ｃ↓［１－２０］亚烷基和任选地取代的Ｃ↓［２－２０］亚烯基，二者都可以被任选地取代的芳基或任选地取代的杂环基任选地中断；和　　　　Ｒ↓［２］选自任选地取代的Ｃ↓［１－２０］亚烷基和任选地取代的Ｃ↓［２－２０］亚烯基，二者都可以被任选地取代的芳基或任选地取代的杂环基任选地中断。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕蒂拉贾阿拉奇拉格古纳蒂莱克，蒂莫西格雷姆摩尔，拉朱阿迪卡里，
申请(专利权)人：宝利诺沃生物材料有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]