环丙沙星组合物的灭菌制造技术

本文公开了制备经灭菌的环丙沙星组合物的方法。在一些实施方案中，该方法包括以下步骤：(a)形成包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；(b)在约100℃到约120℃的温度范围下加热该包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；及(c)将该包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液冷却。本文还描述了通过所公开的方法形成的含有环丙沙星的耳用制剂，以及这样的耳用制剂用于提供环丙沙星向耳内的持续释放以治疗多种耳部病症和病况的治疗性用途。

Sterilization of ciprofloxacin compositions

Methods for preparing sterilized ciprofloxacin compositions are disclosed. In some embodiments, the method includes the following steps: (a) an aqueous suspension containing ciprofloxacin particles; (b) an aqueous suspension containing the ciprofloxacin particles to the heating temperature range of about 120 DEG C at about 100 DEG C; and (c) the aqueous suspension containing ciprofloxacin cooling particle. This paper also describes the formation by the method disclosed containing ciprofloxacin ear preparations, such as ear preparations for ciprofloxacin to provide sustained release of the ear to ear diseases and disease treatment of various therapeutic uses.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环丙沙星组合物的灭菌交叉引用本申请要求提交于2014年7月3日的系列号为62/020,940的美国申请的权益，该申请通过引用全文并入本文。
技术介绍
环丙沙星是一种具有抗微生物活性的喹诺酮化合物。一些含有环丙沙星的药物组合物对于特定的医疗应用要求无菌性。
技术实现思路
本文描述了制备经灭菌的环丙沙星组合物的方法。在一些实施方案中，该方法包括以下步骤：(a)形成包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；(b)在约100℃到约120℃的温度范围下加热该包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；及(c)将该包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液冷却。在一些实施方案中，步骤(a)中的水性悬浮液通过将环丙沙星颗粒与水混合而形成。在一些实施方案中，步骤(a)中的水性悬浮液通过使环丙沙星颗粒在水中均质化而形成。在一些实施方案中，步骤(a)中的水性悬浮液基本不含有机溶剂。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒是环丙沙星无水颗粒、环丙沙星水合物颗粒或其组合的形式。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒基本上是环丙沙星水合物颗粒的形式。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约4wt％到约30wt％的浓度存在于水性悬浮液中。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约4wt％到约20wt％的浓度存在于水性悬浮液中。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约4wt％到约16wt％的浓度存在于水性悬浮液中。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约40μm到约80μm的D90。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约45μm到约75μm的D90。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约50μm到约70μm的D90。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约40μm到约80μm的D90。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约101℃到约119℃的温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约102℃到约118℃的温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约103℃到约117℃的温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约104℃到约116℃的温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约105℃到约115℃的温度下加热。在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约30分钟到约5小时的一段时间。在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约40分钟到约4小时的一段时间。在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约50分钟到约3小时的一段时间。在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约1小时到约2小时的一段时间。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约115℃的温度下加热约1小时的一段时间。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约105℃的温度下加热约2小时的一段时间。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约110℃的温度下加热约1小时到约2小时的一段时间。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在所述温度范围内的恒定温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在所述温度范围内的可变温度下加热。在一些实施方案中，当加热时，步骤(b)中的环丙沙星颗粒在所述水性悬浮液中均质化。在一些实施方案中，步骤(c)中的环丙沙星颗粒基本上是环丙沙星水合物颗粒的形式。在一些实施方案中，在冷却期间，步骤(c)中的环丙沙星颗粒在所述水性悬浮液中均质化。在一些实施方案中，将步骤(c)中的水性悬浮液冷却至约2℃到约10℃。在一些实施方案中，步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约5μm到约40μm的D90。在一些实施方案中，步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约10μm到约35μm的D90。在一些实施方案中，步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约15μm到约25μm的D90。在一些实施方案中，所述制备经灭菌的环丙沙星组合物的方法进一步包括以下步骤：(d)将冷却的包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液与经灭菌的包含热可逆性聚合物的水溶液合并，以形成耳用制剂。在一些实施方案中，该热可逆性聚合物为聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在一些实施方案中，该热可逆性聚合物为泊洛沙姆407。在一些实施方案中，该水溶液进一步包含缓冲剂。在一些实施方案中，该缓冲剂为氨丁三醇。在一些实施方案中，该水溶液进一步包含一定量的pH调节剂以将该水溶液的pH调节至约7.0到约8.0。在一些实施方案中，该pH调节剂为盐酸。在一些实施方案中，该水溶液进一步包含容量摩尔渗透压浓度改变剂(osmolaritymodifier)。在一些实施方案中，该容量摩尔渗透压浓度改变剂为氯化钠。在一些实施方案中，该水溶液通过过滤除菌、热灭菌或辐射灭菌进行灭菌。在一些实施方案中，该水溶液通过过滤除菌进行灭菌。在一些实施方案中，该水溶液通过穿过冷除菌过滤器进行灭菌。在一些实施方案中，将该水溶液冷却至约2℃到约10℃。在一些实施方案中，该水性悬浮液与该水溶液在无菌条件下合并。在一些实施方案中，所述耳用制剂包含约5wt％到约7wt％的环丙沙星。在一些实施方案中，该耳用制剂包含约5.5wt％到约6.5wt％的环丙沙星。在一些实施方案中，该耳用制剂包含约1.5wt％到约2.5wt％的环丙沙星。在一些实施方案中，该耳用制剂包含约14wt％到约19wt％的热可逆性聚合物。在一些实施方案中，该耳用制剂包含约15wt％到约17wt％的热可逆性聚合物。在一些实施方案中，该耳用制剂包含约15.5wt％到约16.5wt％的热可逆性聚合物。在一些实施方案中，该耳用制剂具有约7.0到约8.0的pH。在一些实施方案中，该耳用制剂具有约270mOsm/L到约320mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度(osmolarity)。在一些实施方案中，该耳用制剂具有每克制剂少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物体(microbialagent)。在一些实施方案中，该耳用制剂具有小于约5个内毒素单位(EU)/kg受试者体重。在一些实施方案中，该耳用制剂具有约19℃到约42℃的胶凝温度。本文还描述了通过所公开的方法形成的含有环丙沙星的耳用制剂，以及这样的耳用制剂用于提供环丙沙星向耳内的持续释放以治疗多种耳部病症和病况的治疗性用途。在一些实施方案中，所述经灭菌的耳用制剂包含：约4.5wt％到6wt％的多颗粒环丙沙星；14wt％到16wt％的泊洛沙姆；和水，其中该组合物具有7.0-7.8的pH、270-320mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度和20-30℃的胶凝温度，并且其中该组合物在单次施用后至少5天的一段时间内提供治疗有效量的环丙沙星向耳内的持续释放。在一些实施方案中，所述经灭菌的耳用制剂包含：约1.5wt％到2.5wt％的多颗粒环丙沙星；14wt％到16wt％的泊洛沙姆；和水，其中该组合物具有7.0-7.8的pH、270-320mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度和20-30℃的胶凝温度，并且其中该组合物在单次施用后至少5天的一段时间内提供治疗有效量的环丙沙星向耳内的持续释放。在一些实施方案中，所述多颗粒环丙沙星是微粒化的环丙沙星。在一些实施方案中，该微粒化的环丙沙星具有约5μm到约40μm的D90。在一些实施方案中，该微本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备经灭菌的环丙沙星组合物的方法，其包括以下步骤：(a)形成包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；(b)在约100℃到约120℃的温度范围下加热所述包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；及(c)将所述包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液冷却。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.03 US 62/020,9401.一种制备经灭菌的环丙沙星组合物的方法，其包括以下步骤：(a)形成包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；(b)在约100℃到约120℃的温度范围下加热所述包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；及(c)将所述包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液冷却。2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的水性悬浮液通过将环丙沙星颗粒与水混合而形成。3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的水性悬浮液通过使环丙沙星颗粒在水中均质化而形成。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的水性悬浮液基本不含有机溶剂。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒是环丙沙星无水颗粒、环丙沙星水合物颗粒或其组合的形式。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒基本上是环丙沙星水合物颗粒的形式。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约4wt％到约30wt％的浓度存在于所述水性悬浮液中。8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约10wt％到约20wt％的浓度存在于所述水性悬浮液中。9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约10wt％到约16wt％的浓度存在于所述水性悬浮液中。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约40μm到约80μm的D90。11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约45μm到约75μm的D90。12.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约50μm到约70μm的D90。13.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约40μm到约80μm的D90。14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约101℃到约119℃的温度下加热。15.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约102℃到约118℃的温度下加热。16.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约103℃到约117℃的温度下加热。17.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约104℃到约116℃的温度下加热。18.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约105℃到约115℃的温度下加热。19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液加热约30分钟到约5小时的一段时间。20.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液加热约40分钟到约4小时的一段时间。21.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液加热约50分钟到约3小时的一段时间。22.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液加热约1小时到约2小时的一段时间。23.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约115℃的温度下加热约1小时的一段时间。24.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约105℃的温度下加热约2小时的一段时间。25.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约110℃的温度下加热约1小时到约2小时的一段时间。26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在所述温度范围内的恒定温度下加热。27.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在所述温度范围内的可变温度下加热。28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中当加热时，步骤(b)中的环丙沙星颗粒在所述水性悬浮液中均质化。29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的环丙沙星颗粒基本上是环丙沙星水合物颗粒的形式。30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中在冷却期间，步骤(c)中的环丙沙星颗粒在所述水性悬浮液中均质化。31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，将步骤(c)中的水性悬浮液冷却至约2℃到约10℃。32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约5μm到约40μm的D90。33.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约10μm到约35μm的D90。34.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约15μm到约25μm的D90。35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其进一步包括以下步骤：(d)将所述冷却的包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液与经灭菌的包含热可逆性聚合物的水溶液合并，以形...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特·H·科尔曼，廖伟成，杰里·弗罗布莱夫斯基，罗伯特·萨韦尔，
申请(专利权)人：奥德纳米有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US