大黄酸或姜黄素在制备预防和/或治疗糖尿病肾病药物中的应用制造技术

本申请公开了一种药物及组合物。所述药物组合物包括大黄酸、姜黄素和二苯乙烯苷。所述大黄酸具有1‑5‑摩尔份，所述姜黄素具有1‑5‑摩尔份，所述二苯乙烯苷具有1‑5摩尔份。本申请还公开了所述药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病肾病，和/或降糖的药物中的应用。

Use of rhein or curcumin in the preparation of drugs for the prevention and / or treatment of diabetic nephropathy

The present invention discloses a medicine and composition. The pharmaceutical composition comprises rhein, curcumin, and two stilbene glycosides. The Rhein has 1 5 Moore, the 1 5 curcumin has a mole, the two has 1 5 stilbene glucoside mole. The present application also discloses the use of the pharmaceutical composition in the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of diabetic nephropathy, and / or hypoglycemic.

【技术实现步骤摘要】
大黄酸或姜黄素在制备预防和/或治疗糖尿病肾病药物中的应用
本申请涉及大黄酸或姜黄素在制备预防和/或治疗糖尿病肾病，和/或降糖的药物中的应用，特别涉及一种药物组合物和药物制剂。
技术介绍
糖尿病发病率日益攀升，已成为一个公共卫生问题，其严重的并发症之一是糖尿病肾病。糖尿病肾病是一种微血管并发症，逐渐发展的肾脏损害中，可见弥漫性和结节性肾小球硬化，以及与这些病理改变相伴随的水肿、蛋白尿、高血压等临床表现，最后直接导致肾功能衰竭。糖尿病患者I型占10％，II型占90％，I型中有约35％发生糖尿病肾病，而II型中有约25％发生。糖尿病肾病已成为终末期肾病的(ESRD)的第一位原因。美国透析患者中30％来自糖尿病肾病，接受肾移植约1/5为糖尿病肾病患者。研究显示，糖尿病合并肾病和尿毒症的概率较非糖尿病人高效7倍。糖尿病病程10-20年后，约半数会发生肾功能衰竭。因此，糖尿病肾病的预防和治疗均应得到足够的重视。目前临床用于降糖的化学药物，主要效应是降低血糖，而对糖尿病重要脏器损伤等并发症往往没有防治作用。目前无特效、能预防、终止或逆转糖尿病肾脏功能障碍进展的药物。临床用于治疗糖尿病的化学药物在降低血糖之外，并不具备肾脏功能的改善或保护，有些降糖药物甚至发生肾损伤作用，例如在肾脏功能出现损害时不宜使用双胍类及经肾脏代谢的药物，双胍类降糖药易诱发乳酸中毒，并可加重肾功能衰竭时的代谢性酸中毒症状；经肾代谢的降糖药，可加重肾脏负担，并可造成严重的持续性低血糖。因此，目前临床上的治疗方法有很大的局限性，不能有效地减缓病情的发展。研发预防和/或治疗糖尿病肾病的药物成为当前该领域的重大课题。
技术实现思路
本申请首次确定了大黄酸和姜黄素均可以用于预防和/或治疗糖尿病肾脏损伤，以及降糖的功效，其中相比于大黄酸，姜黄素能够取得更好的效果。因此，本申请之一提供了大黄酸或姜黄素在制备预防和/或治疗糖尿病肾病，和/或降糖的药物中的应用。本申请的大黄酸或姜黄素具有降糖和防治糖尿病肾病双重功效，其具有疗效好、毒副作用低、安全、用量小、应用方便等优点。避免中药大复方成分复杂不清的缺点，同时除去了中药大复方中毒性成分，从而减少毒副作用的发生。本申请之二提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括大黄酸和姜黄素。本申请的研究表明，将大黄酸和姜黄素组合可以更好地预防和/或治疗糖尿病肾脏损伤，两者表现出协同作用。进一步地，本申请确定了两种单体化合物在组合物中的优选比例关系，在一个具体实施方式中，所述大黄酸具有1-5摩尔份，所述姜黄素具有1-5摩尔份。例如，按人体重70kg计算，所述大黄酸具有55mg/70kg-275mg/70kg体重，所述姜黄素具有355mg/70kg-1775mg/70kg体重。本申请的研究还发现，当大黄酸和姜黄素与二苯乙烯苷组合时，比其中的任何两两组合预防和/或治疗糖尿病肾脏损伤效果更好，表现出最佳协同作用。因此，在一个具体实施方式中，所述药物组合物还包括二苯乙烯苷。进一步地，本申请还确定了二苯乙烯苷在组合物中的比例。因此，在一个具体实施方式中，所述二苯乙烯苷具有1-5摩尔份。例如，按人体重70kg计算，所述二苯乙烯苷具有8mg/70kg-40mg/70kg体重范围。在一个具体实施方式中，优选所述大黄酸具有1-5摩尔份，所述姜黄素具有4-5摩尔份，所述二苯乙烯苷具有1-5摩尔份。在一个具体实施方式中，更优选所述大黄酸具有1-2摩尔份，所述姜黄素具有5摩尔份，所述二苯乙烯苷具有1-2摩尔份。本申请之三提供了一种药物制剂，所述药物制剂包括如本申请之一所述的药物组合物和药学上可接受的载体。在一个具体实施方式中，所述制剂选自片剂、胶囊和冲剂中的至少一种。在一个具体实施方式中，以在所述药物制剂中的质量百分含量计，大黄酸2.4％-38.4％、姜黄素26.7％-92.5％和二苯乙烯苷4.1％-51.9％。根据研究数据，最佳质量百分比为大黄酸11.1％、姜黄素71.1％和二苯乙烯苷17.8％配伍组合。本申请之四提供了根据本申请之二所述的药物组合物，或根据本申请之三所述的药物制剂在制备预防和/或治疗糖尿病肾病，和/或降糖的药物中的应用。在一个具体实施方式中，所述糖尿病选自II型糖尿病。中医学整体观念的特点及中药学复方特征，使得中药在治疗神经损伤性疾病上具有多靶点的优势，具有很强的可行性。本申请的研究发现，大黄酸和姜黄素均表现出降糖和肾脏保护作用。另外，二苯乙烯苷也表现出降糖和肾脏保护作用。但三者的作用机制不同。因此，由这些组分组成的单体复方制剂在效应上可发挥多靶点神经保护机制，对应糖尿病肾脏损伤多因素、多环节、多途径等特点，而干预其中某一环节或途径单一的治疗经临床证实疗效较差。另外，单体复方制剂又可避免中药大复方成分复杂不清的缺点，避免毒性成分，因此单体复方成分清楚、含量配伍清晰、靶点明确，从而减少毒副作用的发生。大黄酸、姜黄素和二苯乙烯苷均具有一定的降糖与肾脏保护作用，因此，本申请筛选出了该三种组分，采用优选剂量配伍，阐明三种化合物协同作用的药效物质基础与配伍比例。因此，本申请发掘了一种安全有效且成分明确的新型单体复方糖尿病肾脏保护药物。附图说明图1为单体及复方组合物对糖耐量的影响。三类单体以及复方对糖耐量的影响，RGZ作为阳性对照药物。大黄酸(Rhein)、姜黄素(Curcumin)和二苯乙烯苷(TSG)，三单体组合物(Combination)。n＝8平均值±标准误，**p<0.01与模型组(T2DM)比较。具体实施方式下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。大鼠肾小球系膜细胞株HBZY-1购自中国典型培养物保藏中心。大黄酸购自国家标准物质中心，纯度≥98％。姜黄素购自国家标准物质中心，纯度≥99％。二苯乙烯苷购自国家标准物质中心，纯度≥98％。实施例1细胞实验该实施例主要评价各组分的作用及量效关系。利用肾小球系膜细胞(EMCs)高糖培养模型，筛选大黄酸、姜黄素和二苯乙烯苷各单组份及其组合物对EMCs增值、IV型胶原和层黏粘蛋白合成的影响。1.MTT比色法测大鼠肾小球系膜细胞(MCs)增殖MCs在高糖环境培养48h时显著刺激系膜细胞增殖。MCs培养于含10％胎牛血清的DMEM培养基(购自gibco)中，常规置于37℃，5％CO2培养箱中孵育，用0.25％胰蛋白酶消化传代，每周传代2-3次。MTT法检测GMCs增殖活性，取对数期大鼠GMCs，每孔2×104-4×104细胞接种于96孔板上，12h待细胞亚融合后改0.5％的胎牛血清DMEM培养24h使细胞同步化。弃上清，按不同处理分组给药，每组设6个复孔，分别加入大黄酸、姜黄素、二苯乙烯苷1h后，将DMEM中葡萄糖含量增加至30mM，继续培养48h，于实验终止前4h每孔加10μl(5mg/ml)MTT。4h后吸净上清液，加入100μlDMSO，振荡10min于酶标仪上570nm波长处测OD值。单体对高糖引起肾脏系膜细胞增殖的影响结果见表1。从表1中可以看出，系膜细胞在高糖环境培养48h时显著刺激系膜细胞增殖，中高剂量的大黄酸、姜黄素和二苯乙烯苷均表现出抑制高糖引起的系膜细胞增殖，并呈剂量依赖性关系。而阳性对照药物罗本文档来自技高网...

【技术保护点】
大黄酸或姜黄素在制备预防和/或治疗糖尿病肾病，和/或降糖的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.大黄酸或姜黄素在制备预防和/或治疗糖尿病肾病，和/或降糖的药物中的应用。2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括大黄酸和姜黄素。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述大黄酸具有1-5摩尔份，所述姜黄素具有1-5摩尔份。4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括二苯乙烯苷。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述二苯乙烯苷具有1-5摩尔份；优选所述大黄酸具有1-5摩尔份，所述姜黄素具有1-5摩尔份，所述二苯乙烯苷具有1-5摩尔份；更优选所述大黄酸具有1-2摩尔份，所述姜黄素具有5摩尔份，所述二苯乙烯苷具有1-2摩尔份。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：招明高，
申请(专利权)人：中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61