本发明专利技术提供对某给定的Ⅰ类ｐＭＨＣ具有结合特性的多肽，其特征在于，所述多肽对所述给定的Ⅰ类ｐＭＨＣ的Ｋ↓［Ｄ］小于或等于１μＭ和／或对所述给定的Ⅰ类ｐＭＨＣ分子的解离速率（ｋ↓［ｏｆｆ］）为２Ｓ↑［－１］或更慢，所述多肽与ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７有至少４５％相同性和／或５５％相似性并且所述多肽对ＣＤ８与该给定ｐＭＨＣ结合的抑制程度高于多肽ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３。这种多肽可单独或与治疗剂相连用于抑制细胞毒性Ｔ细胞（ＣＴＬ）反应。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对I类MHC亲和力提髙的修饰的白细胞Ig样受体家族(LIR'S) 及其在调节T细胞活性中的用途本专利技术涉及对某给定的I类pMHC具有结合特性的多肽，其特征在于，所述 多肽对所述给定的I类pMHC的KD小于或等于1 nM和域对所述给定的I类pMHC 分子的解离速率(off-rate， lw)为2 S"或更慢，所述多肽与SEQ ID NO: 7有至少 45%相同性和/或55%相似性并且所述多肽对CD8与该给定pMHC结合的抑制 程度高于多肽SEQIDNO:3。也提供了所述多肽的多价复合物，呈递所述多肽 的细胞，与治疗剂结合的所述多肽和使用这些多肽的方法。专利技术背景免疫球蛋白样转录物(ILT)也称为白细胞免疫球蛋白样受体(LIR)、单核细胞/ 巨噬细胞免疫球蛋白样受体(MIR)和CD85。该免疫受体家族构成了免疫球蛋白 超家族的一部分。1997年3月，一项研究(Samaridis等，(1997) ￡wr J/zm^"o/27 660-665)首次公开了鉴定到ILT分子，该研究详述了 LIR-l(ILT-2)的序列并注 意到这些分子与牛FCY2R、人杀伤细胞抑制受体(KIR)、人FcaR和小鼠gp49 相似。该项研究也注意到与KIR不同，LIR-1主要表达在单核细胞和B淋巴细 胞上。具有ILT分子的pMHC结合特征的可溶性多肽及其多价复合物为阻断pMHC 分子上的CD8结合位点提供了方法，例如对于抑制CD8+ T细胞介导的自身免疫疾 病的目的。然而，对于该目的，如果与天然ILT分子相比，这些多肽对靶pMHC 分子的亲和力较高和/或解离速率较慢是理想的。专利技术概述本专利技术涉及对某给定的I类pMHC具有结合特性的多肽，其特征在于，所述 多肽对所述给定的I类pMHC的KD小于或等于1 pM和域对所述给定的I类pMHC 分子的解离速率(k。ff)为2 S'1或更慢，所述多肽与SEQ ID NO: 7有至少45%相 同性和/或55%相似性，并且所述多肽对CD8与该给定pMHC结合的抑制程度高于多肽SEQIDNO:3。也提供了所述多肽的多价复合物，呈递所述多肽的细 胞，与治疗剂结合的所述多肽和使用这些多肽的方法。专利技术详述如上所述，ILT分子也称为LIR、 MIR和CD85。本文所用的术语ILT应理解 为包括该免疫受体家族内的任何多肽。/丄r免疫受体的ILT家族表达在淋巴细胞和髓细胞表面。ILT分子在它们的胞外区 域具有63-84%的同源性，除了可溶性LIR-4之外的所有ILT分子均是I型跨膜蛋 白。目前鉴定的所有ILT分子在它们的胞外区中具有两个或四个免疫球蛋白超家 族结构域。(WilIcox等，(2003) 4 (9) 913-919)。各ILT分子也可表达为许多不同 的变体/同种型。(Colonna等，(1997) J MM 186 (11) 1809陽1818)和(Cosman 等，C1997)/mmwm." 7 273-282)。有许多科学论文详细描述了 ILT分子的结构和功能，包括以下文献 (Samaridis等，(1997) ￡wr J/m/"z^o/ 27 660-665)， (Cella等，(1997) J五x; Med 185 (10) 1743-1751)， (Cosman等，(1997)/扁薩'(y 7 273-282)， (Borges等，(1997) ///"/"w/7o/ 159 5192-5196)， (CoIonna等，(1997) Met/186 (11) 1809陽188)，(Colonna等，(1998) J. /mww"o/ 160 3096-3100)， (Cosman等，(1999) /,簡廳/og/ca/細s 168 177-185)， (Chapman等，(1999)/"画m.(y 11 603-613)， (Chapman等，(2000)/甜鼎"/(y 12 727-736)， (Wilcox等，(2002) 5MC ^n^/wra/ S油幻,'2 6)， (Shiroshi等，(2003)/WyiS 100 (5) 8856-8861 )和(WilIcox等，(2003) 4(9) 913-919)。WO9848017披露了编码ILT家族诸成员和它们推测的氨基酸序列的遗传 序列。此申请将LIR分子分为三组。第一组包括具有跨膜区和短胞质尾的多肽， 该跨膜区含有带正电的残基。第二组包括具有非极性跨膜区和长胞质尾的多 肽。最后，第三组包括的多肽表达为不具有跨膜区或胞质尾的可溶性多肽。也 披露了制备LIR家族的多肽，LIR家族诸成员的拮抗性抗体的方法。此申请讨 论了可能利用LIR家族成员治疗自身免疫疾病和免疫功能受抑制相关的疾病状态。就此而言，提到了可溶形式的LIR家族成员对于某些应用有利。这些优点包括易于纯化来自重组宿主细胞的可溶形式ILT/LIR，它们适用于静脉内给予， 它们有可能用于阻断细胞表面LIR家族成员与其配体相互作用而介导所需的免 疫功能。也提到了保留所需生物学活性，例如结合配体(包括I类MHC分子) 的可溶性LIR片段的可能应用。另一项研究(Shiroishi等(20(B) 100 (15) 8856-8861)讨论了可溶(截短)形式的ILT-2和ILT-4分子。提到了它们在Biacore研究中与可溶性CD8竞争与 MHC分子结合的能力，估计这可能是ILT-2调节CD8+T细胞激活的机制之一。对 于pMHC结合，此项研究指出"ILT比CD8结合的亲和力高提示ILT可有效阻断 CD8在细胞表面的结合"。此项研究指出ILT2与I类MHC的a3结构域结合并报 道了含有结构域1和2的ILT2片段的晶体结构。集中在ILT-4上的(Colonna等，(1998) J. /mmwm /. 160 3096-3IOO)总结了 ILT 2-5的组织分布和特异性。在这些ILT分子中，注意到ILT-2和ILT-4与I 类MHC分子结合。此项研究分析了可溶性ILT-4与各种I类MHC所转染细胞 的结合。此项研究的结论是ILT-4能与HLA-A、 B和G结合，但不与HLA-Cw3 或HLA-Cw5结合。WO03041650披露了使用LIR-2禾Q/或LIR-3/LIR-7活性调节剂治疗类风湿 性关节炎(RA)的方法。所披露的调节剂包括LIR活性的激动剂和拮抗剂。 WO200603381 1披露了 ILT-3多肽及其融合体作为抑制移植物排斥的治疗剂的 应用。已确定了针对不同pMHC靶标的野生型ILT分子的各种可溶性类似物。例 如，(Chapman等，(1999)/"而wm矽11 603-613)采用基于Biacore的方法来确定 与各种HLA-A、 HLA-B、 HLA-C、 HLA-E和HLA-G分子结合的LIR-1 (ILT-2)。 测定的这些相互作用的Ko值范围是1 X 10" M (对于HLA-Gl)-2 X l(T5 M (对于HLA-Cw*0702)。此项研究也提到ILT-2对UL18(—种I类MHC的病毒 类似物)有亲和力，二者之间相互作用的KD以nM计。另一项研究(Chapman等，(2000)/mmwm'(y 12 727-736)报道了含有Dl和D2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种对给定的Ⅰ类ｐＭＨＣ具有结合特性的多肽，其特征在于，所述多肽对所述给定的Ⅰ类ｐＭＨＣ的Ｋ↓［Ｄ］小于或等于１μＭ和／或对所述给定的Ⅰ类ｐＭＨＣ的解离速率（ｋ↓［ｏｆｆ］）为２Ｓ↑［－１］或更慢，所述多肽与ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７有至少４５％相同性和／或５５％相似性，并且所述多肽对ＣＤ８与该给定ｐＭＨＣ结合的抑制程度高于多肽ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：BK雅各布森，李懿，RK莫伊西，
申请(专利权)人：麦迪金有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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