马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液及其制备方法，主要由以下重量份的组分制备而成：马来酸噻吗洛尔0.4～1.0份、液晶材料1.0～18.0份、表面活性剂0.2～3.0份、水100份；所述液晶材料为甘油单油酸酯；所述表面活性剂为泊洛沙。该马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液可显著增加马来酸噻吗洛尔的角膜渗透量，可显著而平稳地降低眼内压，延长药物在眼部的保留时间，且不添加防腐剂，可有效地解决现有技术存在的马来酸噻吗洛尔滴眼剂在眼部保留时间短及长期使用带来的刺激性问题。

Timolol maleate cubic liquid crystal nanoparticle eye drops and preparation method thereof

The invention relates to a timolol maleate eye drops of liquid crystal cubic nanoparticles and preparation method thereof, mainly consists of the following components by weight prepared: timolol maleate 0.4 - 1, 1 - 18, the liquid crystal material surface active agent 0.2 ~ 3 copies, 100 copies of the water; the liquid crystal material for monoolein; the surfactant poloxamer. The timolol maleate eye drops of liquid crystal cubic nanoparticles can significantly increase timolol maleate corneal permeability, can significantly and stably reduce intraocular pressure, prolong the retention time of drugs in the eye, and do not add preservatives, can effectively solve the problems of existing technology to Malaysia acid timolol eye drops in the eye retention time is short and long-term use of the thrill.

【技术实现步骤摘要】
马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，特别是涉及一种马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液及其制备方法。
技术介绍
青光眼(Glaucoma)是以视神经病变、视觉功能丧失为特点的眼部疾病。眼压升高是青光眼的主要致盲因素，药物治疗是最主要的治疗方法。目前青光眼的临床用药以滴眼剂为主，包括β-受体拮抗剂、前列腺素类似物、碳酸酐酶抑制剂、肾上腺素能受体激动剂、胆碱受体激动剂和视神经保护药物等。尽管欧美及其他国家越来越多地把前列腺素类似物，如：拉坦前列素、贝美前列素和曲伏前列素，列为临床一线药物，但由于价格高昂，会增加长期用药患者的经济负担，限制了其在我国作为青光眼临床一线药物的使用。目前，我国临床治疗青光眼的药物仍以价格较低且疗效明确的β-受体拮抗剂为主，马来酸噻吗洛尔则是其中使用最广泛的临床用药。马来酸噻吗洛尔是一种非选择性的β-肾上腺素受体阻滞剂，无明显内源性交感活性和局部麻醉作用，对心肌无直接抑制作用。马来酸噻吗洛尔滴眼液是治疗青光眼最常用的药物之一，对高眼压患者和正常人均有降眼内压作用，适用于原发性开角型青光眼、继发性青光眼、高眼压症及部分原发性碧角性青光眼。对于采用其他药物或手术治疗无效的青光眼，也可应用本品进行治疗。马来酸噻吗洛尔滴眼剂的降眼压作用起效快，给药后20～30分钟眼压即开始下降，经1～2小时达到最大效应，降眼压作用可持续较长时间。但由于眨眼及泪液分泌的影响，普通滴眼液给药后在眼部的保留时间短，吸收的药量通常仅占给药剂量的极小部分，用药剂量通常较高，一般需要反复给药，容易产生明显的全身性副作用，如心动过缓、心率失常、支气管痉挛等，且患者顺应性较差。此外，高眼压尤其是青光眼患者，通常需要长期用药，而目前市售的马来酸滴眼液中，均有防腐剂。大量研究表明，长期使用含有防腐剂的眼用制剂不可避免地会给眼睛带来刺激性和危害。美国FDA批准了默沙东公司的一种眼用噻吗洛尔即型凝胶(Timoptic-XE，gelformingsolution)，其凝胶机制为离子型敏感性洁冷胶，且该产品中含有新洁尔灭(0.012％)作为防腐剂。另一种由爱尔康公司生产的眼用噻吗洛尔即型凝胶(Timolast，gelformingsolution)，其凝胶基质为蛋白敏感性黄原胶，处方中也含有新洁尔灭(0.012％)做防腐剂。中国专利CN101342176A公开了一种马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶，其凝胶基质选自甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、聚丙烯酸及聚丙烯酸纳中的一种或多种，处方中含有防腐剂。中国专利CN101474146A公开了一种不含抑菌剂的马来酸噻吗洛尔滴眼液及其制备方法，但专利为溶液型滴眼剂，未解决药物在眼部保留时间短这一问题。总之，现有噻吗洛尔眼用产品和已公开的文献均未能同时解决马来酸噻吗洛尔滴眼剂在眼部保留时间短及长期使用带来的刺激性问题。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一种马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液。该马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液可显著增加马来酸噻吗洛尔的角膜渗透量，可显著而平稳地降低眼内压，延长药物在眼部的保留时间，且不添加防腐剂，可有效地解决现有技术存在的马来酸噻吗洛尔滴眼剂在眼部保留时间短及长期使用带来的刺激性问题。具体技术方案如下：一种马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液，主要由以下重量份的组分制备而成：所述液晶材料为甘油单油酸酯；所述表面活性剂为泊洛沙姆；所述液晶材料与表面活性剂的质量比为2-15:1。在其中一些实施例中，所述马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液主要由以下重量份的组分制备而成：在其中一些实施例中，所述马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液主要由以下重量份的组分制备而成：在其中一些实施例中，所述马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液主要由以下重量份的组分制备而成：在其中一些实施例中，所述马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液主要由以下重量份的组分制备而成：在其中一些实施例中，所述液晶材料与所述表面活性剂的质量比为8.5-9.5:1。在其中一些实施例中，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188和/或泊洛沙姆407。在其中一些实施例中，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407。本专利技术还提供了上述马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液的制备方法。具体技术方案如下：一种上述的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液的制备方法，包括以下步骤：将液晶材料和表面活性剂加热至熔融，得油相混合物；将马来酸噻吗洛尔溶解于水中，搅伴均匀，得水相混合物；将水相混合物置于高剪切均质机内，将油相混合物缓慢加入水相混合物中，进行高剪切分散，将所得混合物再转入高压均质机内，进行高压均质，即得所述马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液。在其中一些实施例中，所述高剪切分散的转速为9000rpm～11000rpm，时间为2～4分钟。在其中一些实施例中，所述高压均质的压力为450～550MPa，均质次数为4～6次。在其中一些实施例中，所述将液晶材料和表面活性剂加热至熔融的加热温度为60℃～70℃。本专利技术的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液及其制备方法具有以下优点和有益效果：本专利技术首次将马来酸噻吗洛尔与特定种类和特定比例的液晶材料和表面活性剂制备成立方液晶纳米粒滴眼液。专利技术人通过大量实验研究从大量液晶材料以及表面活性剂中筛选得到：以甘油单油酸酯为液晶材料，泊洛沙姆(尤其是泊洛沙姆407)为表面活性剂，制备的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒，可显著增加马来酸噻吗洛尔的角膜渗透量，延长药物在眼部的保留时间。本专利技术的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒可将水溶性的马来酸噻吗洛尔包载于其封闭的水通道中，具有脂双层结构的载药立方液晶纳米粒与角膜亲和，可增加马来酸噻吗洛尔的角膜透过量，延长马来酸噻吗洛尔在眼部的滞留时间，持续释放药物，降眼内压的作用更为显著、且迅速而平稳，减少用药剂量和给药次数，减少因用药剂量过大可能带来的一系列不良反应，提高用药顺应性。另一方面，马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒含有与外界相连的水通道，在黏附角膜的同时，可一定程度保持角膜表面水分，对角膜无损伤、无刺激，减轻眼部不适感，缓解多次滴眼后引起的眼干症状，提高用药顺应性。本专利技术所用材料生物相容性良好，由于立方液晶纳米粒对马来酸噻吗洛尔的包封作用，可起到对马来酸噻吗洛尔的保护作用，可提高马来酸噻吗洛尔的稳定性，因此本专利技术的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒中没有添加任何防腐剂，同样可保证马来酸噻吗洛尔的药物稳定性，有效解决现有马来酸噻吗洛尔滴眼剂在长期使用过程中防腐剂引起的刺激性问题，与已有的马来酸噻吗洛尔滴眼剂相比，具有明显的临床应用优势。本专利技术的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液还具有流动性好，使用方便，粒径小且均匀性好，眼部异物感小等特点，尤其适用于眼部局部给药。本专利技术的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液的制备方法工艺简单，包封率高，使制备得到的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒粒径小，且分布均匀，生产成本较低，有利于工业化生产，具有良好的应用前景。附图说明图1是实施例7的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液粒径分布图；图2是实施例7的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液偏光显微镜图；图3是实施例7的空白立方液晶纳米粒与马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液小角X射线散射结果图；图4是实施例7的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液，其特征在于，主要由以下重量份的组分制备而成：

【技术特征摘要】
1.一种马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液，其特征在于，主要由以下重量份的组分制备而成：所述液晶材料为甘油单油酸酯；所述表面活性剂为泊洛沙姆；所述液晶材料与所述表面活性剂的质量比为2-15:1。2.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液，其特征在于，主要由以下重量份的组分制备而成：3.根据权利要求2所述的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液，其特征在于，主要由以下重量份的组分制备而成：4.根据权利要求3所述的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液，其特征在于，主要由以下重量份的组分制备而成：5.根据权利要求4所述的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液，其特征在于，主要由以下重量份的组分制备而成：6.根据权利要求1-5任一项所述的马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液，其特征在于，所述液晶材料与所述表面活性剂的质量比为8.5-9.5:1。7.根据权利要求1-5任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴传斌，杨莉，李彦蓉，潘昕，黄莹，陈航平，
申请(专利权)人：广州中大南沙科技创新产业园有限公司，中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44