本发明专利技术公开了一种１，２，３－Ｏ－三－乙酰基－５－脱氧－Ｄ－核糖的合成方法，以Ｄ－核糖为起始原料经甲苷化、丙叉化、酯化（一锅法）得到２，３－Ｏ－异丙叉基－５－Ｏ－对甲苯磺酰基－Ｄ－呋喃甲苷，经还原、水解、乙酰化得到目标产物１，２，３－Ｏ－三－乙酰基－５－脱氧－Ｄ－核糖。合成工艺简便、反应条件缓和、原料价廉易得、成本低、无环境污染、总收率高，四步总收率达３７．８％，比较适宜工业生产，产物熔点：６２～６４℃。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种医药中间体的合成方法，特别涉及一种广谱、高效、低毒抗 肿瘤药物，如5'-脱氧-5氟尿嘧啶核苷、5'-脱氧-5氟胞嘧啶核苷、5'-脱氧胸苷、 5'-脱氧腺苷、卡培他滨等5'-脱氧核苷类药物的重要中间体制备方法，具体说是 1,2,3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法。技术背景1， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖是合成核苷类药物的重要中间体，目前 该中间体的合成方法是以肌苷为原料与醋酐反应制备的(王成举、汤东林，专利 公开号CN200710019873.7，熔点66 67。C)。由于用碘/咪唑/三苯基膦体系使 肌苷核糖5位羟基取代，成本较高，且乙酰化断键温度较高，副产物较多，难以 结晶。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种l， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法， 以D-核糖起始原料，依次经甲苷化、丙叉化、酯化(一锅法)、还原、水解、乙 酰化得到1， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖，副产物少，工艺简单，反应条 件温和，易于控制，产品得率与纯度高。本专利技术的技术方案如下一种l， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于以D-核 糖为起始原料经甲苷化、丙叉化、酯化得到中间体(1)2， 3-0-异丙叉基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，中间体(I )经碘化纳或碘化钾碘代反应得到中间 体(II)无色油状物2， 3-0-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷，中间体(II) 经催化氢化得到产物中间体(III) 2， 3-0-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲基糖苷，最 后水解、乙酰化得到目标产物1,2,3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。所述的1， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于依次 进行下列步骤(1)、将D-核糖与无水甲醇或乙醇、丙酮的混合液用浓硫酸调节至pH3 4， 30。C搅拌反应至结束，TLC过程控制(乙酸乙酯石油醚60 9(TC二9: 1);用吡 啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，抽滤，再回收甲醇或乙醇、丙酮至干，加入对 甲苯磺酰氯酯化，反应得到中间体(I );(2) 、将中间体(I )用丁酮加热溶解，加入碘化钠或碘化钾加热回流至原料消 失，TLC过程控制(乙酸乙酉旨石油醚60 9(TC二1: 1)，滤除无机盐，回收溶剂至干，并在二氯甲垸、水中分配，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗涤 有机相，用无水硫酸钠或镁干燥，回收溶剂得中间体(n);(3) 、中间体(II)用甲醇与三乙胺溶解，通氢气进行氢化至不吸收氢气为止， 将反应液静置，吸取上清液，再用无水甲醇洗涤催化剂2 3次，合并甲醇液， 回收溶剂至干，用二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥得中间体(III) 2， 3-0-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷；(4) 、中间体(III)加入水中，用乙酸或盐酸调节pH3-4，在强酸型阳离子树脂 存在的条件下，于50 6(TC水解，反应结束后，用碳酸氢钠调节溶液pH值至6 7，蒸干水分，向反应产物中加入无水吡啶或三乙胺溶解，加乙酸酐室温搅拌反 应至反应结束，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取分离、用甲醇结晶得到白 色固体l， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。所述的1， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于更具 体的步骤为(1) 、将D-核糖与3 8倍量的甲醇或乙醇、3-8倍量丙酮的混合液用浓硫酸调节 至pH3 4，搅拌，反应至结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯石油醚60 90°C=9: 1);用吡啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，过滤，再回收甲醇或乙醇、 丙酮至干，加入1.1 1.2倍量摩尔比对甲苯磺酰氯酯化，室温搅拌24h，将反应 液倒入冰水中剧烈搅拌，析晶、抽滤水洗涤、5(TC干燥得白色固体，2， 3-0-异 丙叉基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷；(2) 、将2， 3-0-异丙叉基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷用2-3倍量体积的2-丁酮加热溶解，加入3倍量摩尔比碘化钠或碘化钾加热回流进行碘代反应，至反 应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯石油醚60 90°C = 1: 1)，将反应 液冷却，过滤去无机盐，减压回收溶剂，在二氯甲垸、水中分配，水层用二氯甲 垸洗涤，合并有机层，水洗，干燥得到2， 3-0-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃 甲苷；(3) 、 2， 3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷经过5 10倍量甲醇与0.5 l倍量三乙胺溶解，通氢气进行氢化还原至反应结束，TLC检测原料点消失(乙 酸乙酯石油醚60 9(TC二1: 1)，用二氯甲垸萃取分离得到2， 3-0-异丙叉基 -5-脱氧-0-呋喃甲苷；(4) 、 2， 3-0-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷加入5 8倍量水，用乙酸或盐酸调 节pH3-4，并加入30% 50%体积比强酸型阳离子树脂催化，于50 6(TC条件 下水解，反应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯石油醚60 卯匸=1: 1)， 用碳酸氢钠调节溶液pH值至6 7，蒸干水分，向反应产物中加入0.5 1倍量 无水吡啶溶解，加入3-4倍量摩尔比乙酸酐室温搅拌反应过夜，室温反应12h以 上，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯石油醚60 90。C^h 1)，将反应液倒入 冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠或碳酸钠溶液，5%稀盐 酸、水洗涤、干燥、回收溶剂，再加入甲醇冷冻、析晶、抽滤、水洗、干燥得得 到白色固体l， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。其合成路线如下本方法采用一锅法合成酯化物，操作简单，反应条件温和，易于控制，较适 宜工业化生产，产品纯度高(HPLC， >98.5%)，产品收率高，四步总产率为37.8 %。具体实施方式(1) 2， 3-0-异丙叉基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷(I )的合成 将150g核糖加入三口烧瓶中，分别加入5倍量甲醇、丙酮40。C搅拌，用浓硫酸调pH3 4，搅拌至澄清，TLC检测反应程度(乙酸乙酯石油醚6。~9化=9: 1)，反应结束后，加吡啶或三乙胺调pH6 7，搅拌20min，抽滤、减压回收溶 剂至干，直接分批加入210g甲苯磺酰氯酯化，至反应终点时，将反应液倒入冰 水中冷却、析晶得到2， 3-0-异丙叉基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，精制得 白色固体289g， mp78 80。C，收率80%。(2) 2， 3-0-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷(II)的合成将289g中间体(I )用3倍量2-丁酮加热溶解，再加入370g碘化钠加热回 流至原料消失，TLC检测反应程度(乙酸乙酯石油醚6。，。。 = 1: 1)，反应结束 后，将反应液冷却，去无机盐，减压回收溶剂，在二氯甲垸、水中分配，水层用 二氯甲烷洗涤，合并有机层，水洗，干燥得到无色油状物中间体(II) 228g，产 率90%。(3) 2， 3-0-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷(III)的合成 将上述油状物228g加5倍量甲醇、100ml三乙胺中溶解，用氢气室温氢化至原料点消失TLC检测反应程度(乙酸乙酯石油醚60本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种１，２，３－Ｏ－三－乙酰基－５－脱氧－Ｄ－核糖的合成方法，其特征在于以Ｄ－核糖为起始原料经甲苷化、丙叉化、酯化得到中间体（Ⅰ）２，３－Ｏ－异丙叉基－５－Ｏ－对甲苯磺酰基－Ｄ－呋喃甲苷，中间体（Ⅰ）经碘化纳或碘化钾碘代反应得到中间体（Ⅱ）无色油状物２，３－Ｏ－异丙叉基－５－碘代－５－脱氧－Ｄ－呋喃甲苷，中间体（Ⅱ）经催化氢化得到产物中间体（Ⅲ）２，３－Ｏ－异丙叉基－５－脱氧－Ｄ－呋喃甲基糖苷，最后水解、乙酰化得到目标产物１，２，３－Ｏ－三－乙酰基－５－脱氧－Ｄ－核糖。
【技术特征摘要】
1、一种1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于以D-核糖为起始原料经甲苷化、丙叉化、酯化得到中间体(I)2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，中间体(I)经碘化纳或碘化钾碘代反应得到中间体(II)无色油状物2，3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷，中间体(II)经催化氢化得到产物中间体(III)2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲基糖苷，最后水解、乙酰化得到目标产物1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。2、 根据权利要求1所述的1， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法， 其特征在于依次进行下列步骤(1) 、将D-核糖与无水甲醇或乙醇、丙酮的混合液用浓硫酸调节至pH3 4， 30。C搅拌反应至结束，TLC过程控制(乙酸乙酯石油醚60 90匸=9: 1);用 吡啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，抽滤，再回收甲醇或乙醇、丙酮至干，加入 对甲苯磺酰氯酯化，反应得到中间体(I );(2) 、将中间体(I )用丁酮加热溶解，加入碘化钠或碘化钾加热回流至原 料消失，TLC过程控制(乙酸乙酯石油醚60 9(TC二1: 1)，滤除无机盐，回 收溶剂至干，并在二氯甲烷、水中分配，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水 洗涤有机相，用无水硫酸钠或镁干燥，回收溶剂得中间体(II);(3) 、中间体(II)用甲醇与三乙胺溶解，通氢气进行氢化至不吸收氢气为 止，将反应液静置，吸取上清液，再用无水甲醇洗涤催化剂2 3次，合并甲醇 液，回收溶剂至干，用二氯甲垸萃取，水洗涤，干燥得中间体(III) 2， 3-0-异 丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷；(4) 、中间体(III)加入水中，用乙酸或盐酸调节pH3-4，在强酸型阳离子 树脂存在的条件下，于50 6(TC水解，反应结束后，用碳酸氢钠调节溶液pH值 至6 7，蒸干水分，向反应产物中加入无水吡啶或三乙胺溶解，加乙酸酐室温 搅拌反应至反应结束，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取分离、用甲醇结晶 得到白色固体l， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。3、 根据权利要求2所述的1， 2， 3-0-三-乙酰基-5-脱氧-D-核...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱仁发，
申请(专利权)人：合肥学院，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]
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