蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列制造技术

本发明专利技术将三价铬与蛋氨酸制备成蛋氨酸铬有机配位化合物，与临床疗效确切的具有不同作用模式和不同作用部位而药代动力学相近的糖尿病降糖药配伍通过制剂技术组合成口服的片剂或胶囊，创新糖尿病联合用药方法并提供糖尿病治疗的用药新方案，使组合起来的降糖药产生互补和协同作用，具有胰岛素加强剂和胰腺功能康复剂作用。利用蛋氨酸铬具有清除自由基作用和胰腺靶向性的特性，对发明专利技术人提出的自由基损伤胰腺的糖尿病病因学说进行病因治疗。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列，是将具有胰岛素加强剂和胰腺功能康复剂作用的蛋氨酸铬与临床疗效确切的糖尿病口服降糖药配伍组合成片剂或胶囊，涉及蛋氨酸铬的制备技术及药代动力学、配伍等临床药理学和药物制剂技术。本专利技术属于新药开发
目前，虽然有许多治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM,Ⅱ型)的药物，但无一种是理想的药物；而胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,Ⅰ型)，虽然有胰岛素，但由于使用方法的局限性，长期注射给药给患者带来了痛苦和不便。因此，在发掘新的治疗糖尿病药物的同时，将现有的临床疗效确切的药物经优化、配伍、组合成一个整体片剂或胶囊，使具有不同作用模式和不同作用部位的降糖药物组合成具有互补作用和协同作用，对糖尿病尚不太清楚的多种病因进行多元药物治疗，满足临床和广大患者实施联合用药治疗的需要和要求。本专利技术的目的是第一个目的是，研制成具有胰腺靶向性的蛋氨酸铬配位化合物，作为胰岛素的加强剂和胰腺功能的康复剂，针对糖尿病相应的病因进行治疗；第二个目的是，将具有促进胰岛素分泌、改善胰岛素作用、减缓碳水化合物吸收、促进胰岛功能恢复的药物组合成整体片剂或胶囊，实现糖尿病治疗的联合用药，发挥药物的互补和协同作用，增强药物疗效；第三个目的是，对众多的药物进行优化、配伍、组合达到减少或避免药物的副作用，提高用药的安全性；第四个目的是，降糖胰康片(胶囊)不仅为临床联合用药和进行多种病因的多元治疗提供了新的方案，而且节省了用药量和制造费用，降低了费/效比，具有明显的经济效益；第五个目的是，根据实验研究和临床观察，专利技术人提出糖尿病发病原因之一是自由基损伤胰腺组织导致胰岛功能异常的糖尿病病因学说，研制成具有促进胰腺康复作用和胰岛素加强作用的蛋氨酸铬配位化合物进行针对性治疗；第六个目的是，以口服胰岛素代替临床胰岛素注射剂，减轻病人用药的痛苦和不便；第七个追求目的是，为正在研制的治疗糖尿病新药和降糖专利药的联合、配伍提供新的前景设计方案；下面对专利技术进行详细叙述。一、蛋氨酸铬的制备蛋氨酸铬是由三价铬〔Cr(Ⅲ)〕与蛋氨酸化学合成的配位化合物。其主要生物功能表现为糖尿病的胰岛素加强剂和胰腺功能的康复剂，是专利技术人提出的“糖尿病病因之一是自由基损伤胰腺组织导致胰岛功能异常”学说的针对性治疗药物，具有双向调整血糖和预防Ⅱ型糖尿病发生的作用，可望成为糖尿病的标准治疗药物之一。(一)三价铬〔Cr(Ⅲ)〕1．三价铬〔Cr(Ⅲ)〕的性质铬是一种具有多种原子价的元素，Cr(Ⅲ)是人体内必需的生命金属微量元素，在正常的糖代谢和脂代谢中具有重要作用，还具有增强对自由基的清除及抑制自由基产生的作用。Cr(Ⅲ)是最稳定的一种形式，人体内的铬基本是Cr(Ⅲ)的配位化合物。Cr(Ⅲ)的配位化合物的生物配价键是铬在生理pH条件下溶解、吸收、发挥生理功能的先决条件。Cr(Ⅲ)形成配位化合物的能力很强，主要是形成六配位的化合物，其单核配位化合物的空间构型为八面体，Cr(Ⅲ)离子提供6个空轨道，形成6个d2sp3杂化轨道。在生物体内，铬能起作用是由于它能与较弱的有机配体或无机配体形成易溶解的配合物，蛋氨酸作为配体在生理条件下，能抑制Cr(Ⅲ)的羟桥合作用，能预防甚至逆转羟桥合作用，保持Cr(Ⅲ)的生物学活性。2．体内三价铬〔Cr(Ⅲ)〕的含量与分布人体内的铬主要浓集在肝、脾、软组织和骨里，很难进入胰腺，胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,Ⅰ型)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM,Ⅱ型)病人胰腺和肝组织中的铬含量都低于健康人。但是，一般铬的化合物都不影响铬在人体内的分布，Cr(Ⅲ)主要束缚在肝、脾和肾内。因此，靶向性给胰脏供铬是防治糖尿病的一个重要课题。3．Cr(Ⅲ)的生物化学功能铬是动物和人体必需的生命金属微量元素，是一系列酶和蛋白的活性中心的组成部分，其生物化学功能主要是作为胰岛素的加强剂和胰腺功能的康复剂。在与胰岛素相关的作用方面，例如从葡萄糖摄入量、葡萄糖氧化到二氧化碳和葡萄糖转化到脂肪等，铬加强胰岛素作用。对胰岛素而言，并不是作为它的取代物，而是体内铬与蛋白质、核酸及各种低分子的配体结合，参与机体的糖和脂肪代谢；在与自由基相关的作用方面，已观察到铬的生物效应，Cr(Ⅲ)不仅具有增强对自由基的清除作用，而且还有抑制自由基产生的作用，对Cr(Ⅲ)的生物化学功能有了新的认识和发现。人类缺铬的现象是存在的，缺铬现象严重的地区，糖尿病的发病率高，糖尿病患者容易合并其它致死的疾病。因此，补充缺铬可防治糖尿病与动脉粥样硬化。成人每天供给20～50μg即能满足生理需要，缺铬患者安全和适当的铬摄入量为50～200μg/天。(二)蛋氨酸蛋氨酸(甲硫氨酸)Methioninum(Methionine)分子式与分子量C2H11NO2S:149.21结构式 1．一般性质本品广泛存在于动物蛋白中，可以蛋白水解来制得，也可由合成而制得，为白色六角形结晶，含有一个氨基和羧基的中性氨基酸，是人体必需氨基酸。1％溶液pH为5.6～6.1，在水中溶解度(g/L)25℃时为33.1，溶解度随温度升高增加。无毒，一般公认是安全的。2．生物学活性与临床应用是含硫氨基酸，体内合成胆碱需由蛋氨酸供给甲基，是蛋氨酰转移核糖核酸(tRNA)合成酶的底物。胆碱是卵磷脂的组成部分，胆硷与积存肝内的脂肪作用，变为易吸收的卵磷脂，清除肝内的沉积脂肪，临床用于肝炎、肝硬变、脂肪肝的治疗。蛋氨酸在体内供给硫以合成非外源性氨基酸胱氨酸，而后者具有解毒作用，用作酒精、磺胺类中毒辅助治疗药物。蛋氨酸是一种抗氧剂，是有效的自由基清除剂。3．特殊的生物化学功能1)铬的天然配位体从已完成的金属蛋白、金属酶晶体结构分析的结果看，蛋氨酸残基上的硫(S)原子是金属离子配位的最常见最重要的配位基团。蛋氨酸与铬形成的配位化合物，在生理条件下，它们抑制Cr(Ⅲ)的羟桥合作用，保证铬和蛋氨酸的生物学活性。2)胰腺的靶向性载体实验研究证实，蛋氨酸与铬结合具有明显的靶向性，口服后25～30分钟，蛋氨酸铬在胰腺中的量比在肝脏中高7～8倍。为将Cr(Ⅲ)和蛋氨酸进入胰腺作为治疗、诊断造影提供了新的途径和方法。3)自由基清除剂Cr(Ⅲ)与蛋氨酸都具有清除自由基作用，还有抑制自由基产生的作用，形成配位化合物后增强了二者的协同作用。由于蛋氨酸铬能靶向性传递到胰腺，对腺胰具有治疗作用。(三)蛋氨酸铬配位化合物的合成蛋氨酸铬是一种配位化合物，是由给出电子对或多个不定域电子的蛋氨酸中性分子配位体和具有接受弧电子对或多个不定域电子的空位的中心离子三价格Cr(Ⅲ)，按一定的组成空间构型所形成的排列在其周围所组成的个体为特征的化合物。1．化学合成原则1)在形成络离子时，配位体和中心离子之间以配位键相结合。其中蛋氨酸总是电子给予体，中心离子铬总是电子对受体。蛋氨酸在中心离子Cr(Ⅲ)周围排布的空间方位为八面体，Cr(Ⅲ)在八面体的中心，配位体在六个顶点上。2)在蛋氨酸中性分子中有S、O、N和C含有“弧对电子”，即可以成键而尚未用来成键的电子对。一般情况下，不管蛋氨酸配位原子上有几个弧电子对，在形成配位键时都只使用其中的一对而形成一个配位键。3)Cr(Ⅲ)中心离子有价电子的空轨道来接受蛋氨酸给予的电子对并有足够强的吸引力。Cr(Ⅲ)一般可接受6电子对，形成本文档来自技高网...

【技术保护点】
由人体必需的生命金属微量元素三价格与人体必需的蛋氨酸合成的有机配位化合物蛋氨酸铬，与临床疗效确切的糖尿病降糖药物经优化、配伍、组合成的蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片（胶囊）系列［简称降糖胰康片（胶囊）］的专利技术特征是，将具有电子给予体的蛋氨酸与具有电子对接受体的中心离子三价铬，通过电催化或电子转移或取代反应，使蛋氨酸侧链疏水基上所含的与金属离子结合最常见最重要的配位基团硫（Ｓ）原子及其它结合的氮（Ｎ）、氧（Ｏ）和碳（Ｃ）原子的配位键与三价铬合成蛋氨酸铬配位化合物，具有胰腺靶向性的蛋氨酸铬与临床疗效确切而作用模式不同和作用部位不同但临床药理作用相同的糖尿病降糖药及可以直接口服应用的胰岛素毫微球配伍处方与适宜的辅料通过制剂技术组合成口服的片剂或胶囊，使组合物中药物产生互补和协同作用，增强药物疗效，减少副作用，成为具有治疗糖尿病的增加胰岛素敏感性和减少抵抗性的胰岛素加强剂作用，又具有清除自由基和抑制自由基产生促进受损胰腺功能康复剂作用的组合药物。本专利技术系列用于糖尿病的调整血糖治疗，其中蛋氨酸铬还针对专利技术人提出的自由基损伤胰腺功能是非胰岛素依赖型糖尿病的病因学说进行病因治疗。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：董国臣，赵春棠，
申请(专利权)人：董国臣，
类型：发明
国别省市：14[中国|山西]