用于光动力学控制感染的组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于光动力控制微生物的组合物，其中该组合物包括光敏剂，所述光敏剂包括染料，并在光照射时产生用于被包括细菌、真菌、藻类、酵母、细菌孢子和真菌孢子的一种以上微生物污染的材料、商品和表面的消毒和灭菌的单线态氧。

Composition for photodynamic control of infection

The invention relates to a composition for photodynamic microbial control, wherein the composition comprises photosensitizer, the photosensitizer including dyes, and generates singlet oxygen by including more than one microbial contamination of bacteria, fungi, algae, yeast, bacterial spores and fungal spores dyed goods and materials, surface disinfection and sterilization in light irradiation when.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请专利技术要求于2014年9月9日提交的申请No.62/047,803的美国临时专利申请的优先权，将其内容通过引用并入本文以用于所有目的。
本专利技术涉及用于光动力控制微生物的组合物，其中该组合物包括光敏剂，所述光敏剂包括染料，并在光照射时产生用于被包括细菌、真菌、藻类、酵母、细菌孢子和真菌孢子的一种以上微生物污染的材料、商品和表面的消毒和灭菌的单线态氧。
技术介绍
古埃及和印度文化被认为已经使用基于香豆素的植物染料和阳光来治疗皮肤疾病，但是直到专利技术现代染料才真正形成了光疗法。在大约80年前，染料如磺胺柯衣定(sulfonamidochrysoidine)(百浪多息(prontosil))的杀微生物活性被首次观察到，并导致了磺酰胺抗菌剂的发现。随后，还开发了光动力疗法(PDT)中某些染料的选择性结合的性质，光动力疗法(PDT)中施用特定的染料且该染料结合到选择的位点；然后施加高强光，杀死了包含结合染料的细胞。抗微生物作用的机理明显是由于单线态氧的形成，因为单线态氧捕获剂的加入完全使得该效应失效。在过去二十年中，在许多国家已批准将采用无毒染料和可见光的光动力学疗法用于癌症和其它疾病的治疗，其中染料作为产生长寿命三线态的光敏剂，与分子氧反应形成包括单线态氧、超氧化物和自由基的活性氧的物质。在PDT发展早期，发现采用光敏染料和光的类似组合在体外可以杀死微生物，从而控制细菌、真菌和病毒。这使得对待确定的分子过程有了更好的理解并使得将此技术转化到被称为光动力灭活(PDI)的方案中控制感染，尤其是对局部病症的感染控制。正如在传统化学杀微生物剂的应用中，营养细胞比孢子更敏感，发现孢子对许多常用的光敏剂具有抗性。过去使用了许多采用光动力技术的方法。例如Hamblin(2005)描述了通过吩噻嗪染料介导的芽孢杆菌(Bacillus)孢子的光动力灭活。其他已知的光敏剂如孟加拉玫瑰红和卟啉类仅对各种芽孢杆菌(Bacillus)属的营养细胞有效。报道的杀灭率约为99.999％，但是需要几个小时的孵育/接触时间。还发现白念珠菌(Candidaalbicans)对PDI的敏感性低于革兰氏阳性或阴性细菌；这可能是由于真菌细胞具有大约20至30倍的更大尺寸。酞菁类是“第二代”光敏剂，其具有两个重要的限制，即聚集和低水溶性，二者都通过取代基的变化来调节。全氟化和磺化都导致了水溶性的增加。酞菁锌和酞菁铝优于顺磁性类似物，因为它们具有更高的三线态半衰期和产率以及单线态氧产率。Nyokong(2007)发现，包含抗磁性金属如锌和铝的金属酞菁络合物是有效的光敏剂，并对光催化应用有效，因为它们产生高的三线态量子产率和长三线态寿命并且是热稳定和化学稳定的。特别地，酞菁锌络合物显示出更高的单线态氧量子产率，并且发现其比其取代衍生物对降解更稳定。尽管上述酞菁类、特别是阳离子酞菁类对大多数微生物显示出非常高的效率，但是革兰氏阴性细菌仍然更难以灭活。即使采用了上述活性最高的化合物，通过采用相同的光敏剂和相同的实验条件，革兰氏阴性细菌的光灭活速率至少比革兰氏阳性细菌和酵母的灭活低一个数量级。酞菁类的光物理性质受到取代基的影响，例如具有季铵或磺酰胺取代基的酞菁锌和具有脲基取代基的酞菁铝在三小时攻击试验中对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌均特别有效。Wilson(1997)发现，磺化酞菁铝的浓度(3-12ppm)和由9mW激光二极管产生的光剂量影响了杀灭率，而流行性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(EMRSA)生物体的生长期却没有受到影响。暴露于35mWHeNe激光的时间比吩噻嗪染料的浓度或预照射接触时间对杀灭率具有更大的影响-发现即使在低(ppm)浓度下15s足矣。水溶性是PDT/PDI的基本要求，但是经常发生聚集，并且这种聚集随着亲脂性的增加而增加，造成了较低的效率。公开号2011/0052817的美国专利公开描述了采用瞬时(transient)水溶性聚乙二醇加合物从水性介质沉积不溶于水的铝-酞菁染料的方法。然而，当使用上述络合物的溶液来染色聚苯乙烯片，并将染色的片与未染色的片相比时，发现其显示出一些残留的杀微生物活性。孢子形成是一种复杂的机制，通过产生包覆其脱水和缩合的基因组DNA的多层保护性胶囊，使得一些革兰氏阳性细菌如炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)和蜡状芽孢杆菌(Bacilluscereus)能够经受外部应激和营养缺乏的条件。当此类细菌孢子遇到有利的环境时，可以发芽，使细菌繁殖，并且在作为病原物种的情况下引起疾病。细菌孢子具有对大多数分子高度不可渗透的外壳和膜结构，这对休眠细菌是有毒的。因此，孢子对于热、照射和许多通常使用的抗菌剂的破坏具有高度耐受性，并且通常只能通过一些剧烈的化学过程(包括氧化蒸汽如过乙酸、二氧化氯和臭氧)来破坏。Moir(2002)提供了以下信息：虽然孢子发芽的精确分子细节尚未完全确定，但该过程涉及膜渗透性改变、离子通量和降解孢子外层的酶的活化。发芽所需的成分包括受体蛋白、离子转运蛋白和皮质溶解酶；发芽体穿过外层，与内膜中的受体相互作用，以启动发芽过程的级联反应。Collins(2006)描述了各种基于氧化的使孢子灭活的方法，包括使用二氧化氯、蒸发的过氧化氢和臭氧，然而过氧化物本身破坏了二硫化物交联，只是破环缓慢。通过阳离子表面活性剂和金属络合物的存在并使用有机过氧化物(如叔丁基过氧化氢)可以使过氧化物的杀孢子作用显著增强。考虑到上述情况，需要具有光动力学增强的性质和增加的效率、特别针对由一种以上的微生物包括细菌、真菌、藻类、酵母、细菌孢子和真菌孢子引起的特定病理学的新型药物组合物和/或递送系统。此外，需要通过降低酞菁光敏剂的剂量来避免任何不期望的副作用，同时保持高的光活化效率。
技术实现思路
本专利技术提供了使用光敏剂组合物来破坏包括细菌、真菌、藻类、病毒、酵母、细菌孢子和真菌孢子的微生物的方法。本专利技术的方法可用于治疗和预防人和动物体内由病原微生物引起的感染性疾病。一方面，本专利技术提供了水性组合物(PurePurge)，其包括酞菁锌或酞菁铝、作为游离酸或其碱金属盐的羧酸C6至C11和/或羟基酸C2至C6；二甲基亚砜和任选的选自噁嗪染料、噻嗪染料和/或包含三芳基甲基染料的生物染料。在优选的水性组合物中，其组分包括在约0.03％重量/体积至约0.5％重量/体积范围内的量的酞菁锌、在约0.01％重量/体积至约0.5％重量/体积范围内的量的辛酸钠、在约0.1％重量/体积至约0.5％重量/体积范围内的量的生物染料、在约20％重量/体积至约35％重量/体积范围内的量的二甲基亚砜和在约0.20％重量/体积至约1.5％重量/体积范围内的量的乳酸。如果包括在内，生物染料可以包括但不限于苯并[a]吩噁嗪-7-鎓、5-氨基-9-(二乙氨基)-、硫酸盐(尼罗蓝)；3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(亚甲基蓝或甲基硫堇鎓氯化物)；8-二甲氨基-2,3-苯并吩噁嗪半(氯化锌)盐(麦尔多拉蓝)；吩嗪-5-鎓、3-氨基-7-(二乙氨基)-2-甲基-、氯锌酸盐(亮甲酚蓝)；吩噻嗪-5-鎓、3-氨基-7-(二甲氨基)-2-甲基-、氯化物(1:1)(甲苯胺蓝本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水性组合物，其包括酞菁锌或酞菁铝、作为游离酸或其碱金属盐的羧酸C6至C11和/或羟基酸C2至C6；二甲基亚砜和任选地选自噁嗪染料、噻嗪染料和/或包含三芳基甲基染料的生物染料，其中所述组合物治疗或抑制人和动物体内由病原微生物引起的感染性疾病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.09 US 62/047,8031.一种水性组合物，其包括酞菁锌或酞菁铝、作为游离酸或其碱金属盐的羧酸C6至C11和/或羟基酸C2至C6；二甲基亚砜和任选地选自噁嗪染料、噻嗪染料和/或包含三芳基甲基染料的生物染料，其中所述组合物治疗或抑制人和动物体内由病原微生物引起的感染性疾病。2.根据权利要求1所述的水性组合物，其中所述病原微生物选自细菌、真菌、藻类、酵母、细菌孢子或真菌孢子。3.根据权利要求1所述的水性组合物，其中所述酞菁铝或酞菁锌的量在约0.03％至约0.5％范围内，所述辛酸钠的量在约0.01％至约0.5％范围内，所述生物染料的量在约0.1％至约0.5％范围内，所述二甲基亚砜的量在约20％至约30％范围内，并且乳酸的量在约0.20％重量/体积至约1.5％重量/体积范围内。4.根据权利要求1所述的水性组合物，其中所述生物染料选自苯并[a]吩噁嗪-7-鎓、5-氨基-9-(二乙氨基)-、硫酸盐(尼罗蓝)；3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(亚甲基蓝或甲基硫堇鎓氯化物)；8-二甲氨基-2,3-苯并吩噁嗪半(氯化锌)盐(麦尔多拉蓝)；吩嗪-5-鎓、3-氨基-7-(二乙氨基)-2-甲基-、氯锌酸盐(亮甲酚蓝)；吩噻嗪-5-鎓、3-氨基-7-(二甲氨基)-2-甲基-、氯化物(1：1)(甲苯胺蓝)；[7-(二甲氨基)-4-硝基吩噻嗪-3-亚基]-二甲基氯化铵(亚甲绿)；甲铵、N-[4-[[4-(二甲氨基)苯基]苯基亚甲基]-2,5-环己二烯-1-亚基]-N-甲基-、氯化物(1：1)(维多利亚绿)；乙铵、N-[4-[[4-(二乙氨基)苯基]苯基亚甲基]-2,5-环己二烯-1-亚基]-N-乙基-、硫酸盐(亮绿)；甲铵、N-[4-[[4-(二甲氨基)苯基]苯基亚甲基]-2,5-环己二烯-1-亚基]-N-甲基、氯化物(孔雀绿)；4-[(4-氨基苯基)-(4-亚氨基-1-环己-2,5-二烯基)甲基]苯胺盐酸盐(Fuschine)和4,4'-[(4-亚氨基-2,5-环己二烯-1-亚基)亚甲基]双苯胺单盐酸盐(碱性Fuschine)。5.根据权利要求1所述的水性组合物，还包括过氧化氢或叔丁基过氧化氢和任选地至少一种阳离子杀微生物剂。6.根据权利要求5所述的水性组合物，其中所述阳离子杀微生物剂选自胍盐类或季铵盐类。7.根据权利要求6所述的水性组...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治·V·加纳，
申请(专利权)人：普尔伯格有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US