用于治疗和/或预防营养失调的铁络合物制造技术

本发明专利技术涉及某些用于治疗和／或预防营养失调的铁络合物，所述络合物包括亚铁或者三价铁和含有五－或六元芳环或杂环的单、二、三或者六齿配体；含有这些铁络合物的组合物。这些铁络合物提高了铁的生物利用率，并且特别是用于治疗和／或预防营养失调、缺铁症紊乱和贫血症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗和/或预防营养失调的铁络合物，所述络合物包括亚铁或者三价铁离子和含有五-或六元芳环或杂环的单、二、三或者六齿配体；包括这些铁络合物的组合物；这些铁络合物在提高铁的生物利用率方面的用途和它们在治疗和/或预防缺铁症紊乱和贫血症中的用途。
技术介绍
由于亚铁(Fe(II))和三价铁(Fe(III))涉及于人体所必须的许多生物进程中，因此它们是人体营养的主要成分。例如，铁存在于酶的氧化还原-活性反应中心。它还表现为血红蛋白和肌红蛋白中的关键协调原子，可以调节体内氧的运输、存储和利用。缺铁症紊乱是全世界最普遍的营养失调之一。根据世界健康组织和其它来源，20-33％的世界人口、50％的发展中国家和10％的发达国家，正遭受主要由于营养不良引起的缺铁症。人的贫血症主要是由于在膳食中缺乏或者缺少三价铁或者二价铁的生物利用率。因为各种原因而含有大量蔬菜和少量红色肉类的膳食，由于含有高肌醇磷酸和多酚可能使得这种情况更为恶化。缺铁症还会影响儿童行为和发育、工作绩效和免疫力。因此，从公众健康的角度来说，保持足够的铁含量是非常重要的。输送Fe(II)和Fe(III)离子到肠吸收位点的新方法有助于改善铁在人体内的状态和有助于人口更为健康。使用铁盐例如硫酸亚铁或者络合物的食物营养强化就是其中一种方法。例如，WO 01/67897中描述了一种加强食品，该食品包括加强量的一种由亚铁或者三价铁源(例如硫酸亚铁)、磷酸盐和铵制备得到的无机化合物例如磷酸亚铁铵。EDTA已被用于各种饮食。例如，US 4,299,853中公开了EDTA作为酒精饮料例如啤酒、葡萄酒和苹果汁防腐剂的用途。US 3,956,513中公开了一种用于食品或饮料的食用香精中的固态产品，该固态产品含有EDTA的二钠盐或二钾盐与EDTA的四钠盐或四钾盐的混合物。在US 4,820,520中公开了EDTA盐和防腐剂共同使用从而提高饮食中防腐剂的抗真菌活性。US 4,937,085公开了一种食品保藏组合物，其防止蔬菜例如马铃薯变色，该组合物包括柠檬酸、半胱氨酸、抗坏血酸和痕量EDTA。EDTA还已用于制造各种铁强化食品和饮料。例如，US 5,667,825和US 5,534,275中公开了以乙二胺四乙酸(EDTA)铁作为铁源的即食谷类制品的食品强化。US 6,461,651中描述了无钠的乙二胺四乙酸铁(II)络合物，其可用于铁加强加工食品的制备。此外，WO 03/013283中公开了添加了作为铁源的乙二胺四乙酸(EDTA)铁的饮料和混合粉末状饮料。U.S.4,020,158、US 4,830,716和US 5,516,925提供了作为营养增补剂给药于人及其他动物的金属(包括铁)氨基酸螯合物。另外，WO03/016332揭示了一种提高这些铁氨基酸螯合物和铁蛋白质盐的溶解度的方法。商品名为Ferrochel(TM)的含有一种铁氨基酸螯合物的食品营养增补剂已经由Albion Laboratories，Inc.(Clearfield，Utah)上市了。美国专利5,653,987公开了一种适于口服或鼻腔给药的液态药剂制剂，包括一种基于蛋白质的药剂、水和至少两种吸收增强化合物，所述吸收增强化合物可以包括乙二胺四乙酸(EDTA)二钠。在小猪体内进行了口服有机亚铁盐的研究，以调查草酸铁、间苯二酸铁、邻苯二甲酸铁、对酞酸铁和烟酸盐铁的抗贫血作用并将其与延胡索酸铁的抗贫血作用相比较(F.Kratky，“The peroral application ofnew organic iron compounds as a prophylactic measure against pigletphysiological sideropenic anaemia”，Zivocisna Vyroba，(1972)，17(12)，pp.901-10)。在试验的过程中，对苯二甲酸铁和烟酸铁显示出与延胡索酸盐铁相似的抗贫血活性。WO96/41627和WO02/24196中公开了含有三价铁或亚铁状态的铁和一个羟基吡喃酮的铁络合物，可用于增加患者血液中的铁的水平。优选羟基-4-吡喃酮和5-羟基吡喃酮，更优选3-羟基-4-吡喃酮，例如麦芽酚和乙基麦芽酚。WO 03/097627还公开了一种形成这类化合物的方法，其中包括铁的一种羧酸盐和一种羟基吡喃酮在pH值大于7的水溶液中反应。WO 01/12163公开了一种营养增补剂，包括两种不同的铁化合物，即一种迅速溶解的铁化合物和一种缓慢溶解的铁化合物。所述铁化合物可以选自已知的铁化合物，例如铁(II)盐，铁(III)盐和微粒态铁组合物。很好地报道了由于在生理学的pH值二价铁与三价铁相比具有更为有利的各个氢氧-络合物平衡，因此二价铁比三价铁具有更高的生物利用率。然而，迄今为止，还未有任何一种物质已经被确定在令人满意地提高铁的生物利用率的同时满足食品、饮料和口服药物制剂的感官性能的要求。专利技术概述一方面，本专利技术提供了一种包括亚铁的或三价铁和单、双、三或六齿配体的铁络合物，其特征在于所述配体为式I所示化合物 其中m为0或1；n为1或2；X为CR或O；每个R都独立地表示一个氢原子、氧代基团、任选取代的烷基或-OR3，其中R3表示氢原子或一个任选取代的烷基；R1表示一个任选取代的烷基或-CO-R4，其中R4表示氢原子或-OR3，其中R3如上文所定义；并且R2表示氢原子或-OR3，其中R3如上文所定义； 条件是，当X为O时，m为0，该铁络合物用于治疗和/或预防营养失调。第二方面，本专利技术提供了一种如上文所定义的医药上使用的铁络合物，特别是用于增加患者血液中铁的水平。第三方面，本专利技术提供了一种如上文所定义的用于治疗和/或预防缺铁症紊乱和/或贫血症的铁络合物。第四方面，本专利技术提供了如上文所定义的铁络合物在制备用于治疗和/或预防营养失调的药物中的用途。第五方面，本专利技术提供了如上文所定义的铁络合物在制备用于增加患者血液中铁的水平的药物中的用途。第六方面，本专利技术提供了如上文所定义的铁络合物在制备用于治疗和/或预防缺铁症紊乱和/或贫血症的药物中的用途。第七方面，本专利技术提供了一种食品或饮料组合物，包括如上文所定义的铁络合物和食品可接受的或可饮用的载体。第八方面，本专利技术提供了一种铁加强食品或铁加强饮料，包括加强量的如上文所定义的铁络合物。第九方面，本专利技术提供了食物添加剂，包括如上文所定义的铁络合物。第十方面，本专利技术还提供了一种药物组合物，包括如上文所定义的铁络合物和药学上可接受的载体。专利技术详述本专利技术涉及铁络合物的改进，所述铁络合物适于掺入在食品、饮料、食物添加剂和药物组合物中。所述铁络合物包括亚铁或三价铁和含有五-或六-元芳环或杂环的二齿配位体。具体地，所述配位体是式I所示的化合物 其中m为0或1；n为1或2；X为CR或O；每个R都独立地表示一个氢原子、氧代基团、任选取代的烷基或-OR3，其中R3表示氢原子或一个任选取代的烷基；R1表示一个任选取代的烷基或-CO-R4，其中R4表示氢原子或-OR3，其中R3如上文所定义；并且R2表示氢原子或-OR3，其中R3如上文所定义；条件是，当X为O时，m为0，该物质用于治疗和/或预防营养失调。配体更优选为二齿配位体。任何一个烷基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括亚铁的或三价铁、和单、双、三或六齿配体的铁络合物，其特征在于，所述配体为式Ⅰ所示化合物＊＊＊（Ⅰ）其中ｍ为０或１；ｎ为１或２；Ｘ为ＣＲ或Ｏ；Ｒ各自独立地表示氢原子、氧代基团、任选取代的烷基或－ＯＲ↑［３］，其中Ｒ↑［３］表示氢原子或一个任选取代的烷基；Ｒ↑［１］表示一个任选取代的烷基或－ＣＯ－Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［４］表示氢原子或－ＯＲ↑［３］，其中Ｒ↑［３］如上文所定义；并且Ｒ↑［２］表示氢原子或－ＯＲ↑［３］，其中Ｒ↑［３］如上文所定义；条件是，当Ｘ为Ｏ时，ｍ为０，该络合物用于治疗和／或预防营养失调。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SL阿布拉哈姆塞，BNM范布伦，W克拉弗克，WJ克卢茨，
申请(专利权)人：荷兰联合利华有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]