芳香族取代基取代的氨基甲基吡咯烷衍生物制造技术

提供一种对包括耐药性菌在内的各种菌具有强效抗菌力的喹诺酮衍生物，它是下式表示的化合物、其盐或它们的水合物，其中取代基Ｒ↑［１］为可以具有取代基的芳香族取代基。式中，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］：氢原子、烷基；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］：氢原子、羟基、卤素原子等；Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］：氢原子、烷基；Ｒ↑［９］：烷基、烯基、卤代烷基等；Ｒ↑［１０］：氢原子、烷硫基；Ｒ↑［１１］：氢原子、氨基、羟基等；Ｘ↑［１］：卤素原子、氢原子；Ａ↑［１］：氮原子、Ｃ－Ｘ↑［２］；Ｘ↑［２］：氢原子、氨基、卤素原子等；Ａ↑［２］、Ａ↑［３］：＞Ｃ＝Ｃ（－Ａ↑［１］＝）－Ｎ（－Ｒ↑［９］）－、＞Ｎ－Ｃ（－Ａ↑［１］＝）＝Ｃ（－Ｒ↑［９］）－；Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［９］、Ｒ↑［９］个Ｘ↑［２］可以连成一体形成环状结构；Ｙ：氢原子、成酯基团。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为医药、兽药、水产用药和抗菌性保存剂有用的喹诺酮类合成抗菌剂。也就是说，本专利技术涉及喹诺酮母核的7位或相当于其位置(例如，1，4-二氢-4-氧代喹啉骨架的7位；2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪骨架的10位等)的取代基的结构对抗菌活性影响大的喹诺酮类合成抗菌药中，具有可以赋予优良抗菌活性结构的3-〔1-氨基-1-芳香族取代基取代〕甲基吡咯烷-1-基作为取代基的喹诺酮衍生物，以及含有该化合物的抗菌药、抗菌性制剂。而且，还涉及喹诺酮类合成抗菌药中，具有可以赋予优良抗菌活性的结构，作为制备中间体有用的3-〔1-氨基-1-芳香族取代基取代〕甲基吡咯烷及其被保护的化合物。近年来，临床上对喹诺酮类合成抗菌药敏感性低的菌日益增加。例如，象革兰氏阳性菌中对β-内酰胺类抗生素不敏感的金黄色葡萄球菌(MRSA)或肺炎球菌(PRSP)，以及对氨基糖苷类抗菌药不敏感的肠球菌(VRE)那样对喹诺酮类合成抗菌药以外的药物具有耐药性的菌中，甚至对喹诺酮类合成抗菌剂敏感性变低的菌也不断增加。因此，临床上期望出现有效性更高的药物。另外，已知由于与非甾体类抗炎药一起服用诱发痉挛的副作用或光毒性等副作用，也需要开发安全性更高的喹诺酮类合成抗菌剂。另一方面，已知喹诺酮类合成抗菌剂的抗菌活性、药动学和安全性与7位和1位取代基的结构关系密切。已经得知具有3-(氨基甲基)吡咯烷基作为7位取代基的喹诺酮衍生物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌显示较强的抗菌活性。例如，7-〔3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基〕喹诺酮甲酸衍生物〔Journal of Medicinal Chemistry，第29卷，445页(1986年)〕。而且，作为3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基上具有取代基的喹诺酮甲酸衍生物，已知7-〔3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基〕喹诺酮甲酸衍生物〔Journal ofMedicinal Chemistry，第36卷，871页(1993年)〕、7-〔3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基〕喹诺酮甲酸衍生物〔Journalof Medicinal Chemistry，第37卷，733页(1994年)〕、7-〔3-(1-氨基烷基)吡咯烷-1-基〕喹诺酮甲酸衍生物〔Chemical &Pharmaceutical Bulletin，第42卷，1442页(1994年)〕等。但是，以前3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基上的取代基仅仅是烷基，具有芳香族取代基的本专利技术涉及的喹诺酮化合物尚不知道。而且，作为例举3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基上具有环状取代基的喹诺酮甲酸衍生物的文献，例如有特表平3-502452号公报，其中记载了如下所示2个通式表示的化合物。但是，其中记载的3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基上的环状取代基仅仅是环状烷基，并没有涉及本专利技术的3-〔1-氨基-1-芳香族取代基取代〕甲基吡咯烷-1-基的公开。 〔式中，R12为1～4个碳原子的烷基、乙烯基、卤代烷基、2～4个碳原子的羟基烷基、3～6个碳原子的环烷基、苯基或被卤素、烷基、NH2或OH取代的苯基，R14为1～3个碳原子的低级直链状、支链状或环状烷基，X3为CH、CF、CCl、CBr、N、CCF3、CNH2、CNO2、CR或COR’(式中，R为低级烷基，而且R’是氢或低级烷基)。〕上述式中，Z为下式所示基团， (式中，m为0至4的整数，取代基R15和R16分别独立，为氢、低级烷基或环烷基)。另外，上述2个通式中取代基等的定义即使使用相同符号，也与本专利技术的化合物无关。而且，特表平9-503783号公报中公开下式所示的4H-4-氧代喹嗪酮骨架等的2-吡啶酮甲酸衍生物。但是，其中并没有例举本专利技术涉及的在3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基部分具有芳香族取代基的喹诺酮化合物。 本专利技术人发现在安全性优良的2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪骨架的10位、或6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉骨架的7位引入芳香族取代基取代的氨基甲基吡咯烷衍生物得到的式(I)表示的化合物、其盐以及它们的水合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均显示广谱的优良抗菌活性。与此同时，还发现对包括MRSA、PRSP和VRE在内的耐药性革兰氏阳性菌也具有强效的抗菌能力，这是本专利技术之前未曾预料到的。也就是说，本专利技术涉及下述式(I)表示的化合物、其盐以及它们的水合物。 {式中，R1表示碳原子数6～10的芳基或杂芳基，该杂芳基为5元环或6元环，可以含有1个至4个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子，这些芳基和杂芳基也可以具有选自碳原子数1至6的烷基、卤素原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子数1至6的烷氧基、碳原子数1至6的烷硫基、碳原子数2至6的烷氧基羰基、碳原子数2至5的酰基和杂芳基(该杂芳基为5元环或6元环，含有1个至4个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子。)中的1个以上基团作为取代基，其中的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和杂芳基也可以具有选自卤素原子、羟基、碳原子数1至6的烷氧基和碳原子数1至6的烷硫基中的1个以上基团作为取代基，而且，氨基也可以具有选自甲酰基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至5的酰基和碳原子数2至5的烷氧基羰基中的1或2个基团作为取代基，R2和R3分别独立地表示氢原子或碳原子数1至6的烷基，该烷基也可以具有选自羟基、卤素原子、碳原子数1至6的烷硫基和碳原子数1至6的烷氧基中的1个以上基团作为取代基，R4、R5和R6分别独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、氨基甲酰基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基或碳原子数1至6的烷硫基，其中烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和碳原子数1至6的烷氧基中的1个以上基团作为取代基，R7和R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1至6的烷基，Q表示下式表示的部分结构。 〔式中，R9表示碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至6的烯基、碳原子数1至6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3至6的环状烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、碳原子数1至6的烷氧基或碳原子数1至6的烷基氨基，R10表示氢原子或碳原子数1至6的烷硫基，该R10与上述R9也可以与母核的一部分连成一体，形成环状结构，这样形成的环也可以含有硫原子作为成环原子，而且该环也可以具有碳原子数1至6的烷基作为取代基，R11表示氢原子、氨基、羟基、巯基、卤代甲基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至6的烯基、碳原子数2至6的炔基或碳原子数1至6的烷氧基，其中，氨基也可以具有选自甲酰基、碳原子数1至6的烷基和碳原子数2至6的酰基中的1或2个基团作为取代基。R11为氨基、羟基或巯基的场合，也可以被保护基保护。X1表示卤素原子或氢原子，A1表示氮原子或式(II)表示的部分结构。 〔式中，X2表示氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至6的烯基、碳原子数2至6的炔基或碳原子数1至6的烷氧基，其中，氨基也可以具有选自甲酰基、碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述式（Ⅰ）表示的化合物、其盐以及它们的水合物，＊＊＊ Ⅰ式中，Ｒ↑［１］表示碳原子数６～１０的芳基或杂芳基，该杂芳基为５元环或６元环，可以含有１个至４个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子，这些芳基和杂芳基也可以具有选自 卤素原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子数１至６的烷基、碳原子数１至６的烷氧基、碳原子数１至６的烷硫基、碳原子数２至６的烷氧基羰基、碳原子数２至５的酰基和杂芳基（该杂芳基为５元环或６元环，含有１个至４个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子）中的１个以上基团作为取代基，其中的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和杂芳基也可以具有选自卤素原子、羟基、碳原子数１至６的烷氧基和碳原子数１至６的烷硫基中的１个以上基团作为取代基，而且，氨基 也可以具有选自甲酰基、碳原子数１至６的烷基、碳原子数２至５的酰基和碳原子数２至５的烷氧基羰基中的１或２个基团作为取代基，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］分别独立地表示氢原子或碳原子数１至６的烷基，该烷基也可以具有选自羟基、卤素原子、碳原子数１ 至６的烷硫基和碳原子数１至６的烷氧基中的１个以上基团作为取代基，Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］分别独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、氨基甲酰基、碳原子数１至６的烷基、碳原子数１至６的烷氧基或碳原子数１至６的烷硫基，其中烷基也可以 具有选自羟基、卤素原子和碳原子数１至６的烷氧基中的１个以上基团作为取代基，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别独立地表示氢原子或碳原子数１至６的烷基，Ｑ表示下式表示的部分结构，＊＊＊式中，Ｒ↑［９］表示碳原子数１至６的烷基、碳原子数２ 至６的烯基、碳原子数１至６的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数３至６的环状烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、碳原子数１至６的烷氧基或碳原子数１至６的烷基氨基，Ｒ↑［１０］表示氢原子或碳原子数１至６的烷硫基，该Ｒ↑［ １０］与上述Ｒ↑［９］也可以与母核的一部分连成一体，形成环状结构，这样形成的环也可以含有硫原子作为成环原子，而且该环也可以具有碳原子数１至６的烷基作为取代基，Ｒ↑［１１］表示氢原子、氨基、羟基、巯基、卤代甲基、碳原子数１至６的烷基、碳原 子数２至６的烯基、碳原子数２至６的炔基或碳原子数１至６的烷氧基，其中，氨基也可以具有选自甲酰基、碳原子数１至６的烷基和碳原子数...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：竹村真，高桥寿，川上胜浩，武田聪之，宫内理江，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]