一种吡啶类化合物及其制备方法和作为多巴胺D*受体拮抗剂的应用技术

本发明专利技术涉及一种吡啶类化合物及其制备方法和作为多巴胺Ｄ＃－［４］受体拮抗剂的应用。该化合物为３－｛［４－（４－氟苯基）－甲基］－哌嗪－１－基｝－甲基－１－氢－吡咯［２，３－ｂ］吡啶，结构式为右式，其制备方法简单，无高温、高压、敏感试剂的特殊要求，普通反应设备即可完成。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种吡啶类化合物，该化合物为3-{-哌嗪-1-基}-甲基-1氢-吡咯吡啶。本专利技术还涉及上述化合物的制备方法和其作为多巴胺D4受体拮抗剂的应用。1993年seeman等人报道了在精神分裂症病人的尾状核中D4受体比对照组增加了6倍，表明D4受体可能在精神病的病理学上起着重要作用，D4受体基于它的药理学性质和它的分布轮廓，已经揭示出可以作为治疗靶用PMPP，以发展对精神分裂症的治疗。近年来研究报道有NGD94-1，U-101387，L-745，870，IRBI-257，PNU-101958，YM-50001，YM-4361，S18126，NRA0045，PB-12等多种多巴胺D4受体拮抗剂。其中3-{-甲基}-1氢-吡咯吡啶(IPMPP)分子结构式为 这个化合物和多巴胺D4受体有很高的亲和性，并且相对于D2和D3受体分别有大于3400倍和9000倍的结合选择性。化合物3-{-甲基}-1氢-吡咯吡啶，分子结构式为 体外细胞结合实验表明该化合物与多巴胺D4受体竞争抑制常数(Ki)为3.7±6nM，对D4受体有很高的亲和性，与多巴胺D2和D3受体竞争抑制常数(Ki)都大于10000nM，相对于D2和D3受体有大于4350倍的结合选择性。3--1氢-吡咯吡啶，分子结构式为 该化合物与Spiperone作多巴胺D4受体竞争抑制实验，其竞争抑制常数(Ki)低于1.5μM，表明该化合物对多巴胺D4受体有很高的亲和性和较好的结合选择性。化合物8-甲氧基-3-(4-氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃吡啶-5-酰基，分子结构式为 为多巴胺D4受体拮抗剂，其竞争抑制常数(Ki)为4.3nM，对D4受体有很高的亲和性，与多巴胺D2受体竞争抑制常数(Ki)大于5800nM，相对于D2受体有大于1350倍的结合选择性。这四种化合物作为多巴胺D4受体选择性拮抗剂，在治疗和(或)预防像精神分裂症类型的精神病方面有明显作用，同时与其它的经典的精神抑制性药物比较有很小的副作用。本专利技术提供了一种吡啶类化合物，即分子结构式如下的3-{哌嗪-1-基}-甲基-1氢-吡咯吡啶。 本专利技术还提供了一种上述化合物的制备方法，按下列反应步骤进行第一步，质量比为1∶5-10∶0.1-0.5的7-氮杂吲哚与盐酸二甲基胺、甲醛在回流温度下反应20-100分钟，得到白色固体β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯吡啶；第二步，物质的量的比为1∶1-3的β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯吡啶与六次甲基四胺在酸性条件下，反应3-6小时，反应温度为110-135℃，该酸为盐酸、丙酸或醋酸中的一种或一种以上，酸浓度为30-70％，得到白色固体3-醛基-1氢-吡咯吡啶；第三步，以1-醛基哌嗪作为仲胺，3-醛基-1氢-吡咯吡啶为甲基化试剂，并在还原剂和酸性条件下生成淡黄色固体3--甲基-1氢-吡咯吡啶；其中仲胺、甲基化试剂和还原剂的摩尔比为1∶0.5-1∶0.4-1，反应温度为25-120℃，反应时间为2-6小时；第四步，由3--甲基-1氢-吡咯吡啶，在40-80℃及酸性条件下反应6-8小时，完成酰胺的水解反应，生成3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯吡啶。第五步，以3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯吡啶作为仲胺，4-氟苯甲醛为甲基化试剂，并在还原剂和酸性条件下完成胺的还原烷基化反应，得到最终产物3-{-1-哌嗪-1-基}-甲基-1氢-吡咯吡啶；其中肿胺、甲基化试剂和还原剂的摩尔比为1∶0.5-1∶0.4-1，反应温度为25-135℃，反应时间为2-6小时；第一步反应中产物的分离采用1M酸处理，溶剂萃取，调节水相pH值为4-7，后加入碱调节pH值为9-10，得到β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯吡啶；所说的酸为盐酸、丙酸或醋酸中的一种或一种以上；第三步和第五步反应产物是在醇溶剂中进行，该醇为甲醇、乙醇或正丁醇，反应采用了二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，并用柱层析分离纯化而得，流速100ml/mim，淋洗剂为甲醇；所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的一种；第四步反应中所述酸性条件是指硫酸或盐酸中的一种，浓度为1M-4M；第四步反应后的混合物用0.5M碳酸氢钠或浓氨水调至pH值为9-11，析出的白色沉淀用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，经过真空干燥得到产物3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯吡啶。本制备方法工艺简单，无高温、高压、敏感试剂的特殊要求，普通反应设备即可完成，产品纯化采用溶剂萃取、重结晶、快速柱层析等方法，简单易行，产品产率及纯度较高。本专利技术还提供了上述化合物作为多巴胺D4受体拮抗剂的应用。以下将通过实施例对本专利技术的有关细节作进一步的说明，但实施例并不限制本专利技术的保护范围。反应混合物减压蒸馏，得到白色固体，用12ml 1M盐酸溶解残渣得一黄色溶液，测定水相pH＝4。加入碱溶液，出现白色沉淀立即消失。PH＝8-9时沉淀凝聚析出，上层有黄色腊状物，静置过夜。将得到的沉淀抽滤并用乙醚清洗，真空干燥得到白色固体2.01g。产率82.0％。3-醛基-1氢-吡咯吡啶的制备将0.35g(2.0mmol)β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯吡啶和0.28g(2.0mmol)六次甲基四胺溶解于1.5ml 30％的盐酸溶液中。加热回流溶液，约3小时后停止反应。将溶液注入6ml水的烧杯，放置冷却观察析出白色沉淀，将沉淀过滤收集，水中重结晶，得到白色针状固体0.127g。产率55.7％。3--甲基-1氢-吡咯吡啶的制备0.160g(1.10mmol)3-醛基-1氢-吡咯吡啶溶解于25ml的乙醇中，另加入270ul(2.26mmol)1-醛基哌嗪、120ul丙酸，称量40.7mg(1.10mmol)硼氢化钠，，混合均匀于烧瓶中加热25℃搅拌，6小时停止反应。反应混合物溶剂吹干，用二氯甲烷溶解，水萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，混合物做Flash柱色谱分离(柱条件直径1.5cm，柱高22cm，硅胶200-300目，流速10ml/min，淋洗剂甲醇)，产物真空干燥得黄色固体216.5mg。产率82.5％。3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯吡啶的制备将3--甲基-1氢-吡咯吡啶216.5mg(1.44mmol)加入冰醋酸15ml加热40℃ 6-8小时，TLC监测(CH3OH/NH3H2O＝99/1)，未见反应物。用0.5M碳酸氢钠调至强碱性，析出白色沉淀，加入二氯甲烷5ml萃取三次，将溶剂吹干后真空干燥，得到黄色固体物105.5mg。产率76.6％。3-{哌嗪-1-基}-甲基-1-氢-吡咯吡啶的制备3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯吡啶32.3mg(0.15mmol)溶解于5ml的乙醇中，加入4-氟苯甲醛30ul(0.28mmol)和32ul丙酸，称量5.55mg(0.15mmol)硼氢化钠，混合均匀于烧瓶中室温下搅拌6小时反应完全，溶剂吹干，用二氯甲烷溶解，水萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，做Flash柱色谱分离(柱条件直径1.5cm，柱高22cm，硅胶200-300目，流速10ml/min，淋洗剂甲醇)，产物真空干燥得淡黄色固体6.90mg。产率14.2％。实施例2 β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯吡啶的制备3.30g(42.0mmol)7-氮杂吲哚、26.4g(322.2mm本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡啶类化合物，为具有下列结构式的３－｛［４－（４－氟苯基）－甲基］－哌嗪－１－基｝－甲基－１－氢－吡咯［２，３－ｂ］吡啶：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：田海滨，尹端沚，
申请(专利权)人：中国科学院上海原子核研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]