异落叶松树脂醇的药物用途制造技术

本发明专利技术公开了异落叶松树脂醇在制备治疗内毒素血症及降低因此诱发的多脏器功能衰竭所致死亡的药物中的应用。还公开异落叶松树脂醇在制备治疗严重创烧、战伤、感染、大手术、重症休克、放疗、化疗、脏器移植应激状态下产生的内毒素血症；重症肝炎、肝硬化、胃肠道疾病、营养不良、胆道肠梗阻并发的内毒素血症或由内毒素血症诱发的脓毒症、脓毒性休克、多脏器功能障碍或衰竭的药物中的应用以及异落叶松树脂醇在制备治疗败血症、急性肺炎、急性肝衰竭、急性ＤＩＣ、重症休克的厥脱证及巨细胞病毒、疱疹病毒、流感病毒引起的疾病的药物中的应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的药物用途，特别涉及异落叶松树脂醇的药物用途。本专利技术专利申请为分案申请，原案申请号为031020658，申请日为2003年1月30日，专利技术名称为一种治疗内毒素血症的植物提取物、化合物及其提取方法和用途。
技术介绍
内毒素(Endotoxin ET)是革蓝氏阴性杆菌细胞壁的脂多糖(Lopipolysacharide LPS)成分，是介导肌体免疫和炎症反应异常的关键致病因子。内毒素血症是由内源性和外源性内毒素过量进入血循环，激发肌体免疫细胞大量释放多种细胞因子，破坏肌体炎症反应平衡，引起微循环障碍和组织严重损伤，造成广泛而强烈的病理反应，进而导致的脓毒性休克、多脏器功能衰竭等高危性疾病。近年来，许多研究表明，创伤应激状态发生的脓毒症、脏器功能损伤与肠源性内毒素血症密切相关。应激状态下出现的肠黏膜机械屏蔽功能受损，使比细菌颗粒小的内毒素首先易位进入血液，造成内毒素血症，激活炎症细胞，释放大量炎症介质和细胞因子形成脓毒症。因此，内毒素血症的发生并不仅仅存在于内、外科的各种感染性疾病，严重的创伤、烧伤、休克、大手术和癌症放、化疗等都是产生内毒素血症的主要病因。而内毒素血症又是临床许多难治性疾病如急性肺衰、急性肝衰、急性肾衰、急性DIC、脓毒性休克和多脏器功能障碍等严重并发症的主要病因。临床观察证实，大面积烧伤病人内毒素血症发生率为58％，多呈现显著的脓毒症状态，最终可并发MODS而死亡。失血性休克后出现明显的内毒素血症，即使血容量补足，升压药用到了极量，休克仍不能得以纠正，最终发展至死亡。重症肝炎、肝炎肝硬变、慢性肝炎、急性肝炎患者肠源性内毒素血症(IETM)的发生率分别为93.3％、84.3％、79.0％与75.0％。胆管阻塞及其它腹内脏器疾患外科手术的内毒素血症进展为肾功能不全的占51.4％，最后发展为多脏器衰竭死亡的高达28.3％。内毒素血症所诱发的多器官功能障碍综合征(MODS)是重症监护病房最常见的死亡病因之一。针对内毒素血症及诱发的多脏器功能衰竭的抗内毒素治疗是当今国内外学者研究的重大课题及最活跃的领域，但至今还没有一种药物正式上市。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供板蓝根的有效部位以及其中主要的化学成分；本专利技术目的还在于提供板蓝根的有效部位及其中主要的化学成分的制备方法；本专利技术第三个目的在于提供板蓝根的有效部位以及其中主要的化学成分的抗内毒素血症的新用途。从板蓝根中提取具有抗内毒素血症作用的有效部位，可以采取以下任何一种方法原料药材十字花科植物菘蓝Isatis indigotica Fort.的干燥根。1、乙醇作溶剂(含浸泡、渗漉、回流)的提取工艺用80％乙醇多次浸泡或回流提取，或用80％乙醇渗漉提取，合并提取液，静置，取上清液过滤，滤液回收乙醇，得有效部位流浸膏。2、离子交换树脂提取工艺将一定量的板蓝根加水浸泡后，加水煎煮2次，每次1.5h-2h，合并水煎煮液，静置，取上清液离心分离，离心液通过强酸性阳离子交换树脂交换，收集流出液，浓缩至每毫升药液含生药约2克，加95％的乙醇使含醇量达80％，静置沉淀，取上清液过滤，滤液回收乙醇，得有效部位流浸膏。3、大孔吸附树脂提取工艺将一定量的板蓝根加水浸泡后，加水煎煮2次，每次1.5h-2h，合并水煎煮液，静置，取上清液离心分离，分离液通过大孔吸附树脂，分别用10％、20％、40％、50％的乙醇洗脱吸附后的树脂，并收集洗脱液，静置，取上清液过滤，滤液分别回收乙醇，得有效部位流浸膏。4、其它有机溶剂提取工艺将乙醇提取的浸膏加水稀释成每毫升含生药1克的水溶液，分别依次用石油醚、氯仿萃取，石油醚、乙酸乙酯萃取，石油醚、正丁醇萃取。分别回收氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取液中的有机溶剂，得有效部位流浸膏。本专利技术有效部位中含有的四类化合物分别为糠醛类化合物、木质素类化合物、吲哚类化合物、有机酸类化合物。各类化合物中的主要有效成分为糠醛类化合物5-羟甲基糠醛，英文名5-hydroxymethyl furfural(5-HMF)，分子式C6H6O3，分子量126；木质素类化合物异落叶松树脂醇。英文名Isolariciresinol分子式C20H24O6分子量360；吲哚类化合物1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺；有机酸类化合物邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯甲酸、丁香酸、含羟基和双键的长链脂肪酸等。糠醛类化合物、木质素类化合物、吲哚类化合物在有效部位中的含量5-60％，包括邻氨基苯甲酸、水杨酸、丁香酸、喹唑酮酸及含羟基和双键的长链脂肪酸的有机酸类化合物在有效部位中的含量为5-30％。有效部位中有效成分的最佳组合的重量比例为5-羟甲基糠醛20-50∶异落叶松树酯醇1-3∶1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺10-40。本专利技术化合物临床应用剂量范围分别为5-羟甲基糠醛为1.0mg～10.0mg/kg，异落叶松树酯醇为0.1mg～1.0mg/kg，1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺为0.8mg～8.0mg/kg。本专利技术制剂的pH范围在2.0-5.0。本专利技术首次从该植物中分离得到的化合物1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺为有效部位中的主要有效成分。英文名1-N-methoxy-2-oxo-indolyl-3-acetamide结构式为 分子式C11H12O3N2，分子量220； 上述新化合物的提取方法为板蓝根的乙酸乙酯提取物用硅胶柱层析分离，依次用氯仿∶甲醇＝80∶1(500ml*18)、40∶1(500ml*20)、30∶1(500ml*5)、20∶1(500ml*32)洗脱。在氯仿∶甲醇＝40∶1洗脱的流份7B中有两个荧光斑点，将流份7B继续柱层析，进一步用石油醚∶氯仿∶甲醇＝15∶15∶1洗脱，获得一白色针状结晶。本专利技术有效部位或其化学成分可制成药学上可接受的制剂，例如制备成口服给药制剂片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液，制备成直肠给药制剂栓剂、灌肠液，制备成皮肤给药制剂膏剂、乳剂、搽剂、贴剂、透皮吸收制剂，制备成注射给药制剂肌肉注射剂、静脉注射剂。当治疗病毒性感染时，活性组分可与适当的杀病毒剂一起给药、或制成复方制剂。该活性组分可以作为冻干制剂。下面实验例用于进一步说明本专利技术实验例1本专利技术通过动物体内试验确认板蓝根具有抗内毒素血症作用的有效部位试验用药液以上各提取工艺获得的提取物加水稀释配成每毫升含2克生药的药液。试验用内毒素用中国药品生物制品鉴定所提供的O111B4大肠杆菌，经本实验室制备、纯化内毒素，并用中国药品生物制品鉴定所提供的O111B4大肠杆菌内毒素进行效价标定。制备内毒素血症模型的小鼠剂量范围为每公斤体重15-18毫克。试验用动物购自中国医学科学院动物繁殖场，昆明种，二级小鼠。体重范围18-22克，雌雄各半。按体重随机分组，每组动物不少于30只。并进行各组动物体重的t检验，各组间无显著差异，随机抽一组作阴性对照。试验方法试验前各组动物禁食不禁水12小时，给药组按每20克体重给不同工艺所得提取液0.5毫升灌胃，阴性对照组同体积蒸馏水灌胃，给药后45分钟，自小鼠尾静脉注射80％致死量的内毒素溶液，制备内毒素血症及多脏器功能衰竭模型。观察指标及数据处理方法以存活率和存活时间为指标，以存活率为主要指标。观察并记录本文档来自技高网...

【技术保护点】
异落叶松树脂醇在制备治疗内毒素血症及降低因此诱发的多脏器功能衰竭所致死亡的药物中的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：普文英，
申请(专利权)人：普文英，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]