3-氰基-1,2,4-三氮唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用三氮唑甲酸甲酯一步氨解制得三氮唑甲酰胺，然后将所得的三氮唑甲酰胺进行脱水合成３－氰基－１，２，４－三氮唑的方法，其步骤为：先将三氮唑甲酸甲酯溶于水中，密闭通氨气至２．５ｋｇ的压力，氨解４～１０ｈ，离心烘干得三氮唑甲酰胺；加乙腈溶剂溶解，在回流状态下，滴加三氯氧磷，滴毕后继续反应４～８小时，减压蒸除溶剂和脱水剂得水解物；低温水解，加甲基异丁酮萃取，浓缩得３－氰基－１，２，４－三氮唑粗品，用醇精制得３－氰基－１，２，４－三氮唑成品；本发明专利技术工艺路线短，工艺条件要求低，制备过程中乙腈、三氯氧磷、甲基异丁酮均可回收套用，因而，污染排放极低，在整个制备过程中无须使用剧毒物品，由本发明专利技术所获得的目标产品的总收率高达４８％，纯度大于９９％。

【技术实现步骤摘要】
,2,4－三氮唑的制备方法
本专利技术涉及3-氰基-1，2，4-三氮唑的制备方法。
技术介绍
美国辉瑞公司已用3-氰基-1，2，4-三氮唑研制出一种抗癌新药，并进入了临床三期试用阶段，其抗癌卓越。该药一旦进入推广应用阶段，其市场需求量会大幅度上升，市场前景十分喜人，3-氰基-1，2，4-三氮唑是这种抗癌新药的关键中间体；也是抗病毒药三氮唑核苷的原料，目前国内外生产三氮唑核苷厂家很多，因而3-氰基-1，2，4-三氮唑的年需求量很大。3-氰基-1，2，4-三氮唑的分子式为C3H2N4；其物化性质为本品系白色结晶体，无臭、无味；熔点185℃-187℃，易溶于醇、醚等有机溶剂。其结构式为 目前，经国内外文献报道和使用的制备3-氰基1，2，4-三氮唑的方法有以下三种(一)、在英国专利Britl157256中(BECKER，HEINZ等人)公开了一种采用3-氯-1，2，4-三氮唑加氰化钠一步合成得3-氰基-1，2，4-三氮唑的方法。其步骤是先将3-氯-1，2，4-三氮唑溶解于氰化钠溶液中，滴加二甲基甲酰胺，回流反应6小时，真空浓缩溶剂得粗品，用乙醇重结晶得成品。其反应方程式为 用这种方法制备3-氰基-1，2，4-三氮唑虽然简单易行，但原料不易得到，且需要使用毒性极强的氰化钠，不仅会影响操作人员的身体健康，而且生产中会产生严重环境污染的剧毒的排放物。因而，这种方法在实际生产中不宜使用。(二)、在日本公开特许84-206367中公开了用草胺酰肼与甲酰胺或甲脒醋酸盐在高温下直接环合制得1，2，4-三唑-3甲酰胺，再脱水合成3-氰基-1，2，4-三氮唑，其反应方程式为 三氮唑甲酰胺(三)、黄永明等人在1990年《中国医药工业杂志》21(10)第446页上公开了另一种合方法，它是在日本专利84-206367的基础上，用草氨酸乙酯，水合肼和甲脒醋酸盐一锅煮操作制得1，2，4-三唑-3-甲酰胺，再经脱水获得目的产品。 三氮唑甲酰胺上述(二)、(三)所述方法都存在工艺路线太长，副产品多，生产周期长，3-氰基-1，2，4-三氮唑的纯度低，反应条件苛刻等不足。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种3-氰基-1，2，4-三氮唑的制备方法。该方法是利用三氮唑甲酸甲酯一步氨解制得三氮唑甲酰胺，然后将所得的三氮唑甲酰胺进行脱水合成3-氰基-1，2，4-三氮唑，其反应方程式为 其制备步骤如下步骤1先将三氮唑甲酸甲酯溶于水中，在密闭通氨气至2.5kg的压力，氨解4～10h，离心烘干得三氮唑甲酰胺；步骤2取三氮唑甲酰胺加乙腈溶剂搅拌开始溶解，在回流状态下，滴加三氯氧磷，3～5h滴毕，再继续回流反应4～8h，减压蒸除溶剂乙腈和脱水剂Pocl3，得水解物。步骤3、低温水解，加甲基异丁酮萃取二次，浓缩萃取液得3-氰基-1，2，4-三氮唑粗品，用醇精制得3-氰基-1，2，4-三氮唑成品。由于本专利技术是利用市场易购的三氮唑甲酸甲酯一步氨解制得三氮唑甲酰胺，然后将所得的三氮唑甲酰胺进行脱水合成3-氰基-1，2，4-三氮唑，工艺路线短，工艺条件要求低，制备过程中乙腈、三氯氧磷、甲基异丁酮均可回收套用，原料利用率高，因而污染排放极低，在整个制备过程中无须使用剧毒物品。以三氮唑甲酸甲酯计算，二步总收率达48％，由本专利技术制得的3-氰基-1，2，4-三氮唑成品经HPLC进行分析，其纯度在99％～99.2％之间。附图说明图1为本专利技术的工艺流程图；具体方式如下以制备100kg 3-氰基-1，2，4-三氮唑为例，说明本专利技术的具体制备过程实施方式一步骤1取三氮唑甲酸甲酯400kg置于1000升的氨解反应釜中，加纯水350kg溶解，在密闭状态下通氨气至2.5kg的压力，氨解3h，在30℃时，用离心机脱液，并在90℃温度下烘干得三唑甲酰胺450kg，步骤2将步骤1获得的三唑甲酰胺450kg置于存有220kg乙腈的1000升的脱水反应釜中，升温溶解，在回流状态下，滴加三氯氧磷150kg，在3h内滴毕，连续反应4h，减压蒸除溶剂乙腈和脱水剂Pocl3，回收套用。步骤3用冰水水解后，加甲基异丁酮萃取二次，弃去水层，将有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩得粗品，用甲醇或乙醇精制得成品192kg。将得的3-氰基-1，2，4-三氮唑成品进行HPLC进行分析，其纯度为99.1％，以三氮唑甲酸甲酯计算，二步总收率为192/400＝48％。实施方式二步骤1取三氮唑甲酸甲酯400kg置于1000升的氨解反应釜中，加纯水350kg溶解，在密闭状态下通氨气至2.5kg的压力，氨解8h，在30℃时，用离心机脱液，并在90℃温度下烘干得三唑甲酰胺460kg；步骤2将步骤1获得的三唑甲酰胺460kg置于存有220kg乙腈的1000升的脱水反应釜中，升温溶解，在回流状态下，滴加三氯氧磷150kg，在5h内滴毕，连续反应8h，减压蒸除溶剂乙腈和脱水剂Pocl3，回收套用；步骤3用冰水水解后，加甲基异丁酮萃取二次，弃去水层，将有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩得粗品，用甲醇或乙醇精制得成品194kg；将得的3-氰基-1，2，4-三氮唑成品进行HPLC进行分析，其纯度为99.15％，以三氮唑甲酸甲酯计算，二步总收率为194/400＝48.5％。权利要求1.一种3-氰基-1，2，4-三氮唑的制备方法，其特征是该方法是三氮唑甲酸甲酯一步氨解制得三氮唑甲酰胺，然后将所得的三氮唑甲酰胺进行脱水合成3-氰基-1，2，4-三氮唑，其反应方程式为 其制备步骤如下步骤1先将三氮唑甲酸甲酯溶于水中，在密闭通氨气至2.5kg的压力，氨解6～10h，离心烘干得三氮唑甲酰胺；步骤2取三氮唑甲酰胺加乙腈溶剂搅拌开始溶解，在回流状态下，滴加三氯氧磷，4～6小时滴毕，再继续反应4～8小时，减压蒸除溶剂乙腈和脱水剂Pocl3，得水解物；步骤3、低温水解，加甲基异丁酮萃取二次，浓缩萃取液得3-氰基-1，2，4-三氮唑粗品，用醇精制得3-氰基-1，2，4-三氮唑成品。全文摘要本专利技术公开了一种用三氮唑甲酸甲酯一步氨解制得三氮唑甲酰胺，然后将所得的三氮唑甲酰胺进行脱水合成，2，4－三氮唑的方法，其步骤为先将三氮唑甲酸甲酯溶于水中，密闭通氨气至2.5kg的压力，氨解4～10h，离心烘干得三氮唑甲酰胺；加乙腈溶剂溶解，在回流状态下，滴加三氯氧磷，滴毕后继续反应4～8小时，减压蒸除溶剂和脱水剂得水解物；低温水解，加甲基异丁酮萃取，浓缩得，2，4－三氮唑粗品，用醇精制得，2，4－三氮唑成品；本专利技术工艺路线短，工艺条件要求低，制备过程中乙腈、三氯氧磷、甲基异丁酮均可回收套用，因而，污染排放极低，在整个制备过程中无须使用剧毒物品，由本专利技术所获得的目标产品的总收率高达48％，纯度大于99％。文档编号C07D249/00GK1760186SQ20041006493公开日2006年4月19日 申请日期2004年10月13日 优先权日2004年10月13日专利技术者唐保清, 黄建华, 秦国宏 申请人:唐保清本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种３－氰基－１，２，４－三氮唑的制备方法，其特征是：该方法是三氮唑甲酸甲酯一步氨解制得三氮唑甲酰胺，然后将所得的三氮唑甲酰胺进行脱水合成３－氰基－１，２，４－三氮唑，其反应方程式为：＊＊＊三氟唑甲酰胺其制备步骤如下：　 　步骤１：先将三氮唑甲酸甲酯溶于水中，在密闭通氨气至２．５ｋｇ的压力，氨解６～１０ｈ，离心烘干得三氮唑甲酰胺；步骤２：取三氮唑甲酰胺加乙腈溶剂搅拌开始溶解，在回流状态下，滴加三氯氧磷，４～６小时滴毕，再继续反应４～８小时，减压蒸 除溶剂乙腈和脱水剂Ｐｏｃｌ↓［３］，得水解物；步骤３、低温水解，加甲基异丁酮萃取二次，浓缩萃取液得３－氰基－１，２，４－三氮唑粗品，用醇精制得３－氰基－１，２，４－三氮唑成品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：唐保清，黄建华，秦国宏，
申请(专利权)人：唐保清，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]