用于治疗伴发有认知障碍的疾病的具有改善的血脑屏障通透性的胆碱能增强剂制造技术

本发明专利技术涉及除了可促进神经元胆碱能受体对乙酰胆碱和胆碱以及其外源性激动剂的敏感性和／或充当胆碱酯酶抑制剂和／或神经保护剂外比其母体化合物具有增强的血脑屏障通透性的化合物。该化合物（根据其化学结构从形式上或者直接通过化学合成）衍生自属于石蒜科生物碱的天然化合物，例如雪花胺、那维啶和石蒜胺，或者衍生自所述化合物的代谢产物。本发明专利技术的化合物能够本身与其靶分子相互作用，或者可以充当“前药”，在到达其体内的靶区域后，通过水解或者酶攻击被转化为原始的母体化合物并以此与其靶分子反应，或者两种形式兼具。本发明专利技术的化合物可用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于通过与一个或者多个合适的基团形成可逆的键合以生成“前药”——即在通过血脑屏障后在患者的脑内部被转化为原始的化合物本身的化学衍生物——从而提高化合物的亲脂性和/或BBB渗透性和/或脑-血浆比例。可以通过化学水解或者酶攻击，或者通过氧化还原反应释放母体化合物。在另一个具体实施方案中，本专利技术涉及在对基础化合物(basecompound)的化学修饰后获得对BBB通透性更有利的logP值的化合物，这些衍生物本身在患者脑内其靶分子处起效。 目前批准的用于治疗阿尔茨海默氏症(AD)的药物的共同之处在于它们均靶向脑中的刺激性神经传递(excitatory neurotransmission)，即胆碱能和谷氨酸能系统。四种目前可用的药物(多奈哌齐(Donepezil)、利伐司替明(Rivastigmin)、雪花胺、美金刚胺(Memantine))中的三种(多奈哌齐、利伐司替明、雪花胺)为胆碱能增强剂，它们均抑制记作胆碱酯酶(ChE)的乙酰胆碱降解酶系。ChE的抑制增加乙酰胆碱(Ach)的突触浓度，从而增强和促进Ach对毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱型乙酰胆碱受体(本文档来自技高网...

【技术保护点】
改善胆碱能增强剂分子的血脑屏障通透性和／或脑－血浆分布比的方法，所述胆碱能增强剂分子为胆碱能激动剂或者ＡＰＬ和／或胆碱酯酶抑制剂和／或神经保护剂，所述方法包括修饰通式（Ⅲ）的基础化合物的Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４和／或Ｒ５残基中的至少之一个，以促进转运入脑和提高脑中的化合物浓度　　　　＊＊＊　　（Ⅲ）　　　　其中＜１＞和＜２＞位之间的键代表单键或者双键，＜１＞到＜２＞和＜１１＞到＜１２＞的键可以为单键或者双键，＜１０＞和＜１１＞之间的键为单键或者没有键，其中被修饰的残基Ｒ１－Ｒ５定义如下：　　　　Ｒ１：　　　　ａ）如果＜３＞到Ｒ１的键为双键，则　　　　Ｒ１＝Ｏ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＯＲ６、Ｎ－ＣＯ－Ｎ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A梅里克，
申请(专利权)人：加兰托斯医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]