用于治疗脱发的维生素D3及其类似物制造技术

本发明专利技术提供用于预防或治疗脱发(例如化疗引起的脱发(CIA))的方法和药物组合物。本发明专利技术药物组合物的制剂包含有效量的维生素D化合物，其将维生素D化合物局部递送至表皮层，但基本上避免递送至真皮层。在化疗患者中，本发明专利技术药物组合物可在化疗药物之前施用或与化疗药物同时施用。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2010年8月6日、申请号为201080046231.6、专利技术名称为“用于治疗脱发的维生素D3及其类似物”的中国专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2009年8月14日提交的美国临时专利申请61/234,178的优先权。上述申请的内容以引用方式合并于此。
技术介绍
脱发是许多化疗剂常见且使人痛苦的副作用，目前对此几乎没有有效的预防措施。在最近的研究中，接受化疗的四十六名患者中的三十五名认为脱发比呕吐为更大的令人不安的副作用(Tierney等,B.J.Cancer,62:527-528,1990)。目前，患有脱发的人只能通过重复局部施用类固醇来试图再生脱落的毛发，或能通过局部施用米诺地尔来试图维持毛发生长。此外，尽管有着一些有前途的研究，目前没有批准的能够在化疗治疗期间防止脱发副作用发生的治疗剂。例如，使用幼年大鼠模型，已表明ImuVert(由细菌粘质沙雷氏菌产生的生物应答调节剂)保护动物免受由阿糖胞苷或阿霉素引起的脱发(Hussein等,Science249:1564-1566,1990)。在随后的研究中，也观察到重组白细胞介素-1(IL-1)β有着免受ARA-C-引起的脱发的类似的保护作用(Jimenez等,FASEBJ.1991)。尽管有着这些有前途的结果，仍然需要能治疗患有这种疾病的患者，还能预防接受癌症治疗的患者的化疗引起的脱发的安全且有效的治疗剂。
技术实现思路
本专利技术涉及维生素D化合物(例如维生素D3或钙三醇及其类似物或其代谢物)、其剂型和制剂在预防或治疗脱发(例如，化疗引起的脱发(CIA))中的用途。因此，一方面，本专利技术提供通过将药物组合物局部施用于个体来预防或治疗个体脱发的方法，所述药物组合物包含配制成递送至表皮同时基本上避免真皮递送的治疗有效量的维生素D化合物。在一些实施方式中，所述药物组合物包含约40％(w/w)丙二醇和约60％(w/w)无水乙醇(200proof,U.S.)；或约30％(w/w)丙二醇、约10％(w/w)乙氧基二甘醇或二乙二醇单乙基醚(transcutol)和约60％(w/w)无水乙醇(200proof,U.S.)。在其他实施方式中，所述维生素D化合物由式(I)及其药学可接受的盐表示：其中a和b各自独立为单键或双键；当a是双键时，X是-CH2；或当a是单键时，X是氢或羟基取代的烷基；R1是氢、羟基、烷氧基、三烷基甲硅烷基或烷基，任选被一到三个卤素、羟基、氰基或-NR’R”基团取代；R2是氢、羟基、-O-三烷基甲硅烷基或烷基、烷氧基或链烯基，任选被一到三个卤素、羟基、氰基或-NR’R”基团取代；当b是双键时，R3不存在，或当b是单键时，R3是氢、羟基或烷基，或R3和R1连同它们所连接的碳原子可连接形成5-7元碳环；当b是双键时，R4不存在，或当b是单键时，R4是氢、卤素或羟基；当a是双键时，R5不存在，或当a是单键时，R5是氢、卤素或羟基；R6是烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷基-O-烷基、烷基-CO2-烷基，任选被一到五个羟基、氧代、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、氰基、硝基或-NR’R”基团取代；R7是烷基，任选被一到三个羟基、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、氰基、硝基或-NR’R”基团取代；和R’和R”各自独立为氢、羟基、卤素、烷基或烷氧基。在一些其他实施方式中，所述维生素D化合物由式(II)及其药学可接受的盐表示：其中c是单键或双键；R1a是氢、三烷基甲硅烷基或烷基，任选被一到三个卤素、羟基、氰基或-NR’R”基团取代；R2a是氢、羟基、-O-三烷基甲硅烷基、或烷基、烷氧基或链烯基，任选被一到三个卤素、羟基、氰基或-NR’R”基团取代；当c是双键时，R3a、R4a不存在，或当c是单键时，R3a、R4a各自独立为氢、羟基、卤素、烷氧基或烷基，任选被一到三个羟基或卤素基团取代；R3b、R4b、R5a、R6a、R7a和R8a各自独立为氢、羟基、卤素、烷氧基或烷基，任选被一到三个羟基或卤素基团取代；或R6a、R7a和R8a中的任何两个可连接形成3-7元碳环。在又一个实施方式中，所述维生素D化合物是1,25-二羟基维生素D3、1,25-二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇、1,25-二羟基-16-烯-炔-胆钙化醇、1α-羟基维生素D3、1α,24-二羟基维生素D3或MC903。在其他实施方式中，所述维生素D化合物不是1,25-二羟基维生素D3、1,25-二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇、1,25-二羟基-16-烯-炔-胆钙化醇、1α-羟基维生素D3、1α,24-二羟基维生素D3或MC903。在其他实施方式中，所述维生素D化合物和等量钙三醇在正常角质形成细胞中具有类似或相同的基因调节特征。在一些实施方式中，所述维生素D化合物调节其表达水平由等量的钙三醇调节的一个或多个基因的表达。在其他实施方式中，所述维生素D化合物调节正常角质形成细胞中HSPA2或HSF4mRNA、HSPB1或DNAJC6mRNA的表达。在另一个实施方式中，所述维生素D化合物调节正常角质形成细胞中SLC1A1、KCNB2、KCNN4或SLC1A3蛋白的表达。在其他实施方式中，所述维生素D化合物调节表3-1和表3-2中一种或多种蛋白的表达至少约2倍。在其他实施方式中，在正常角质形成细胞与所述维生素D化合物接触约24小时后，所述维生素D化合物诱导表3-3、3-4、3-5或3-6中的一种或多种蛋白的过度表达。在其他实施方式中，所述维生素D化合物诱导正常角质形成细胞中GST、角蛋白1、角蛋白17、半乳凝集素1、S100A9(钙卫蛋白)或S100A13的一种或多种的过度表达。在一些实施方式中，所述脱发是斑秃(AA)、全秃(AT)、普秃(AU)或化疗引起的脱发(CIA)。在一些其他实施方式中，所述斑秃包括弥散性斑秃、单一部位斑秃(alopeciaareatamonolocularis)、多个部位斑秃(alopeciaareatamultilocularis)和须部斑秃(alopeciaareatabarbae)。在又一个实施方式中，所述脱发不包括雄激素性脱发(雄性脱发)或化疗后脱发(PCA)。在一些实施方式中，所述个体是灵长类。在其他实施方式中，所述个体是人。在其他实施方式中，所述个体还未开始脱发。在又一个实施方式中，个体正在经历或将要经历化疗。在一些其他实施方式中，在化疗之前或在化疗的同时将所述药物组合物施用于个体。在又一个实施方式中，在化疗开始后但在脱发开始前将所述药物组合物施用于个体。在一些实施方式中，所述药物组合物基本上不降低化疗功效。在其他实施方式中，所述化疗是全身化疗。在一些实施方式中，所述化疗包括以下一种或多种：蒽环类(阿霉素/多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、戊柔比星)、5-FU、贝伐单抗、他莫昔芬、伊立替康、紫杉醇(Taxol)、卡铂、依托泊苷、癌得星/环磷酰胺、顺铂、厄洛替尼(特罗凯)、吉西他滨、星形孢菌素、长春新碱、伊马替尼(格列卫)、吉非替尼(易瑞沙)、索拉非尼、达沙替尼、放线菌素D、六甲蜜胺(HMM，六甲基蜜胺)、异环磷酰胺、博来霉素、甲氨蝶呤、多西他赛(泰索帝)、长春地辛、长春瑞滨、拓扑替康、安吖啶、阿糖胞苷、白消安、美法仑、长春碱、洛莫本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或治疗个体脱发的方法，包括将药物组合物局部施用于个体，所述药物组合物包含配制成递送至表皮而基本上避免真皮递送的治疗有效量的维生素D化合物。

【技术特征摘要】
2009.08.14 US 61/234,1781.一种预防或治疗个体脱发的方法，包括将药物组合物局部施用于个体，所述药物组合物包含配制成递送至表皮而基本上避免真皮递送的治疗有效量的维生素D化合物。2.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约40％(w/w)丙二醇和约60％(w/w)无水乙醇(200proof,U.S.)；或约30％(w/w)丙二醇、约10％(w/w)乙氧基二甘醇或二乙二醇单乙基醚和约60％(w/w)无水乙醇(200proof,U.S.)。3.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物由式(I)及其药学可接受的盐表示：其中a和b各自独立为单键或双键；当a是双键时，X是-CH2；或当a是单键时，X是氢或羟基取代的烷基；R1是氢、羟基、烷氧基、三烷基甲硅烷基或烷基，任选被一到三个卤素、羟基、氰基或-NR’R”基团取代；R2是氢、羟基、-O-三烷基甲硅烷基或烷基、烷氧基或链烯基，任选被一到三个卤素、羟基、氰基或-NR’R”基团取代；当b是双键时，R3不存在，或当b是单键时，R3是氢、羟基或烷基，或R3和R1连同它们所连接的碳原子可连接形成5-7元碳环；当b是双键时，R4不存在，或当b是单键时，R4是氢、卤素或羟基；当a是双键时，R5不存在，或当a是单键时，R5是氢、卤素或羟基；R6是烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷基-O-烷基、烷基-CO2-烷基，任选被一到五个羟基、氧代、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、氰基、硝基或-NR’R”基团取代；R7是烷基，任选被一到三个羟基、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、氰基、硝基或-NR’R”基团取代；和R’和R”各自独立为氢、羟基、卤素、烷基或烷氧基。4.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物由式(II)及其药学可接受的盐表示：其中c是单键或双键；R1a是氢、三烷基甲硅烷基或烷基，任选被一到三个卤素、羟基、氰基或-NR’R”基团取代；R2a是氢、羟基、-O-三烷基甲硅烷基、或烷基、烷氧基或链烯基，任选被一到三个卤素、羟基、氰基或-NR’R”基团取代；当c是双键时，R3a、R4a不存在，或当c是单键时，R3a、R4a各自独立为氢、羟基、卤素、烷氧基或烷基，任选被一到三个羟基或卤素基团取代；R3b、R4b、R5a、R6a、R7a和R8a各自独立为氢、羟基、卤素、烷氧基或烷基，任选被一到三个羟基或卤素基团取代；或R6a、R7a和R8a中的任何两个可连接形成3-7元碳环。5.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物是1,25-二羟基维生素D3、1,25-二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇、1,25-二羟基-16-烯-炔-胆钙化醇、1α-羟基维生素D3、1α,24-二羟基维生素D3或MC903。6.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物不是1,25-二羟基维生素D3、1,25-二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇、1,25-二羟基-16-烯-炔-胆钙化醇、1α-羟基维生素D3、1α,24-二羟基维生素D3或MC903。7.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物和等量钙三醇在正常角质形成细胞中具有类似或相同的基因调节特征。8.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物促进其表达水平由等量的钙三醇促进的一个或多个基因的表达。9.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物抑制其表达水平由等量的钙三醇抑制的一个或多个基因的表达。10.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物调节正常角质形成细胞中HSPA2或HSF4mRNA、HSPB1或DNAJC6mRNA的表达。11.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物调节正常角质形成细胞中SLC1A1、KCNB2、KCNN4蛋白或SLC1A3蛋白的表达。12.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物调节表3-1和表3-2中一种或多种蛋白的表达至少约2倍。13.如权利要求1所述的方法，其中在正常角质形成细胞与所述维生素D化合物接触约24小时后，所述维生素D化合物诱导表3-3、3-4、3-5或3-6中的一种或多种蛋白的过度表达。14.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物诱导正常角质形成细胞中GST、角蛋白1、角蛋白17、半乳凝集素1、S100A9(钙卫蛋白)或S100A13的一种或多种的过度表达。15.如权利要求1所述的方法，其中所述脱发是斑秃(AA)、全秃(AT)、普秃(AU)或化疗引起的脱发(CIA)。16.如权利要求15所述的方法，其中所述斑秃包括弥散性斑秃、单一部位斑秃、多个部位斑秃和须部斑秃。17.如权利要求1所述的方法，其中所述脱发不包括雄激素性脱发(雄性脱发)或化疗后脱发(PCA)。18.如权利要求1所述的方法，其中所述个体是灵长类。19.如权利要求1所述的方法，其中所述个体是人。20.如权利要求1所述的方法，其中所述个体还未开始脱发。21.如权利要求1所述的方法，其中所述个体正在经历或将要经历化疗。22.如权利要求21所述的方法，其中在化疗之前或在化疗的同时将所述药物组合物施用于个体。23.如权利要求21所述的方法，其中在化疗开始后但在脱发开始前将所述药物组合物施用于个体。24.如权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物基本上不降低化疗功效。25.如权利要求21所述的方法，其中所述化疗是全身化疗。26.如权利要求21所述的方法，其中所述化疗包括以下一种或多种：蒽环类(阿霉素/多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、戊柔比星)、5-FU、他莫昔芬、伊立替康、紫杉醇(Taxol)、卡铂、依托泊苷、癌得星/环磷酰胺、顺铂、厄洛替尼(特罗凯)、吉西他滨、星形孢菌素、长春新碱、伊马替尼(格列卫)、吉非替尼(易瑞沙)、索拉非尼、达沙替尼、放线菌素D、六甲蜜胺(HMM，六甲基蜜胺)、异环磷酰胺、博来霉素、甲氨蝶呤、多西他赛(泰索帝)、长春地辛、长春瑞滨、拓扑替康、安吖啶、阿糖胞苷、白消安、美法仑、长春碱、洛莫司汀(CCNU)、塞替派、吉西他滨、卡氮芥(BCNU)、米托蒽醌、丝裂霉素C、甲基苄肼、6-巯嘌呤、链脲佐菌素、氟达拉滨、雷替曲塞(拓优得)、卡培他滨及其等效物。27.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物以相当于约0.1μg钙三醇/cm2的剂量体积局部施用于个体。28.如权利要求27所述的方法，其中总剂量相当于约2-100μg钙三醇/75kg体重。29.一种预防或治疗个体脱发的方法，包括将含有治疗有效量维生素D化合物的药物组合物局部施用于个体，所述维生素D化合物由式(I)及其药学可接受的盐表示：其中a和b各自独立为单键或双键；当a是双键时，X是-CH2；或当a是单键时，X是氢或羟基取代的烷基；R1是氢、羟基、烷氧基、三烷基甲硅烷基或烷基，任选被一到三个卤素、羟基、氰基或-NR’R”基团取代；R2是氢、羟基、-O-三烷基甲硅烷基或烷基、烷氧基或链烯基，任选被一到三个卤素、羟基、氰基或-NR’R”基团取代；当b是双键时，R3不存在，或当b是单键时，R3是氢、羟基或烷基，或R3和R1连同它们所连接的碳原子可连接形成5-7元碳环；当b是双键时，R4不存在，或当b是单键时，R4是氢、卤素或羟基；当a是双键时，R5不存在，或当a是单键时，R5是氢、卤素或羟基；R6是烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷基-O-烷基、烷基-CO2-烷基，任选被一到五个羟基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·J·杰梅尼兹，N·R·纳莱恩，J·P·麦库克，
申请(专利权)人：博格有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US