一种制备靶向载药微气泡的方法及装置制造方法及图纸

一种制备靶向载药微气泡的方法及装置，该载药微气泡是由微流控方法制备的气相内核、油相中间层、外壳为磷脂和靶向分子薄膜层的三相微气泡；其制备过程是：对微流控芯片和水、油、气三相进行加热的同时，对各通道分别通入油、气、水相制备三相微气泡，制备完成后再降温固化收集，其中加热温度高于油相熔点；所述的油相为熔点不低于20℃的憎水化合物；微流控芯片的各通道端口在交叉口中心处间隙距离为不高于10μm，其中气相、油相通道的端口处控制成毛细管大小。本发明专利技术的方法可有效制备粒径小，包封率完全，且稳定性好的三相载药微气泡超声造影剂。

Method and apparatus for preparing targeted drug carrying microbubbles

The preparation of a drug delivery device and micro bubble method, the drug loaded microbubbles by the method of micro fluidic system by gas phase kernel oil phase, middle layer and shell for phospholipid and targeted molecular film three-phase micro bubbles; the preparation process of microfluidic chip and water, oil and gas three phase heating at the same time, the channel is respectively communicated with oil, gas and water three-phase preparation of micro bubbles, and then cooling the preparation after curing collection, which heating temperature is higher than the melting point of the oil phase; the oil phase is water repellent compound melting point of not less than 20 degrees; each channel port microfluidic chip in the intersection of the center distance is not higher than 10 m, the port of the gas phase, the oil phase control channel into capillary size. The method of the invention can be used for preparing three phase drug carrying microbubble ultrasound contrast agent with small particle size, complete encapsulation efficiency and good stability.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备靶向载药微气泡的方法，特别是适用制备微气泡超声造影剂的方法，及可适用于该方法的装置。
技术介绍
常用的制备微气泡超声造影剂的方法有超声空化法，冷冻干燥法，同轴静电雾化法，高剪切乳化法等等。而这些方法所制备的微气泡尺寸不均一，粒径不可控，无法共振增强超声成像，并且药物包封率不高，稳定性差，靶向性也不强，无法制备出理想的靶向载药超声造影剂。近年来微流控芯片技术已开始用于微纳米材料制备的研究，对于应用微流控方法制备微气泡超声造影剂的研究也已经起步。微流控芯片是指通过光刻等技术在数平方厘米的玻璃或高聚物表面刻画几十到几百微米大小通道用于流体控制的微型实验平台。在微流控芯片通道中，当气体以一定流速进入液体流后，在表面张力作用下，气体流可自发断裂形成一个个微气泡。与传统方法相比，微流控技术因为是在连续流中制备微气泡，制备条件均一可控，因此所获得的微气泡具有高度的单分散性和尺寸均一性。若将药物溶于油相，利用水、油、气三相流体微流控芯片技术，则理论上可将药物可控封装在脂质微气泡的油膜中，形成磷脂包裹载药油层、内核为气体的三相微气泡，保证很好的药物包封率。目前国内外一般采用流动聚焦型和内置毛细管T型结构这两种常见的微流控芯片制备微气泡，但是所制备的微气泡粒径较大，同时制备产率较常规方法低很多，导致效率低下。提高产率可以在提高单个微流控芯片产率的基础上依靠规模化、集成化的微流控芯片组来实现，而制备微小粒径、性质更稳定的微气泡则是目前微流控技术制备载药微气泡所面临的挑战。目前应用微流控芯片技术已经能够实现制备5μm以下微气泡的课题组并不多，国外主要通过在微流控芯片中裹挟气体通过几微米大小的喷嘴制备小粒径微气泡，这样制备的微气泡稳定性较差且不能用于载药，同时其特制的微流控芯片喷嘴需要超高精度的光刻制备技术，价格昂贵不适合量产。尤其是，微流控制备方法在解决微气泡稳定性及拥有用于载药的油层结构等问题上尚无有效方法。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在提供一种稳定性好的拥有三相载药微气泡结构的方法。本专利技术的进一步目的还在于提供一种可有效制备粒径小，包封率完全，且稳定性好的拥有三相载药微气泡结构的方法。本专利技术的另一目的旨在提供适用于上述方法的一种特别的装置。本专利技术的方案是，该载药微气泡是由微流控方法制备的气相内核、油相中间层、外壳为磷脂和靶向分子薄膜层的三相微气泡；其制备过程是：对微流控芯片和水、油、气三相进行加热的同时，对各通道分别通入油、气、水相制备三相微气泡，制备完成后再降温固化收集，其中加热温度高于油相熔点；所述的油相为熔点不低于20℃的憎水化合物；微流控芯片的各通道端口在交叉口中心处间隙距离为不高于10μm，其中气相、油相通道的端口处设置成毛细管大小。微流控芯片的气相、油相通道的端口可以直接制备成毛细管大小，或是在气相、油相通道内插设有毛细管。本专利技术的所述的微流控芯片的内部通道可以是十字型、米字型或是其它可实现制备三相微气泡的形状。所述的油相中加入有药物、磷脂及靶向分子成分，在油、气、水三相界面处水相切割气相和油相形成微气泡，专利技术人通过研究意外的发现通过本专利技术以上方案的油、气相通道端口在交叉口中心处毛细管大小控制、以及对微流控芯片加热条件的控制及油相的选择可以解决现有技术中一直困扰技术人员三相微气泡稳定性问题，在对微流控芯片加热过程，油相所进行加热降温冷却过程中起到对三相微气泡良好的稳定性作用。本专利技术优选微流控芯片的各通道端口在交叉口中心处间隙距离为1～10μm.本专利技术优选在十字型微流控芯片，在十字型微流控芯片左右两个通道分别插入毛细管至十字交叉口中心处，两个毛细管的端口在所述的十字交叉口中心处的间隙距离为1～10μm；毛细管的内径为1～20μm，毛细管紧贴在十字型微流控芯片通道壁上；对十字型微流控芯片和水、油、气三相进行加热的同时，向十字型微流控芯片左右两通道的毛细管内分别通入油相和气相，十字型微流控芯片的上端通道则通入连续相水相；所述的油相中加入有磷脂及靶向分子成分，在油、气、水三相界面处水相切割气相和油相形成微气泡，油相自发包裹气相形成膜层中间层，磷脂和靶向分子自发分布于水油界面外层。本专利技术的方案中优选油相为熔点不低于30℃的憎水化合物。本专利技术所述的油相进一步优选为溶点30-90℃的憎水化合物。本专利技术的油相可以为脂肪酸等。所述的磷脂为二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰基磷脂酰丝氨酸DOPS、二硬脂酰基磷脂酰胆碱DSPC、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、二棕榈酰磷脂酸DPPA、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE和磷脂的PEG化产物中的一种或几种。所述的油相优选为癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸或棕榈酸；或是在癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸中均加有质量含量为1％-20％磷脂后中的一种；或是在癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸中均加质量含量为0.1％-10％胆固醇后中的一种；或是在癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸中均同时加了质量含量为0.1％-10％胆固醇和质量含量为1％-20％磷脂后中的一种；或是在癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸中均同时加了1％-20％的磷脂后中的一种；或是在癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸中同时加了质量含量为0.1％-10％胆固醇和质量含量为1％-20％的磷脂后中的一种。所述的油相用于携带药物，所述的药物为溶血栓药物和/或抗肿瘤药物。所述气相为空气、氮气、SF6或C3F8。所述的连续相水相中添加有表面活性剂。所述的表面活性剂为吐温20、丙二醇+甘油、PEG，PVA，甘油+PVA，脂质体，葡萄糖浆中的一种或几种。所述的靶向成分为靶向血栓分子及靶向肿瘤分子；对十字型微流控芯片进行加热的温度为20～99℃；优选为20～90℃；本专利技术进一步的优选为30～80℃。微气泡通过十字型微流控芯片的收集口处流出时，降温至-5～25℃进行固化处理；优选为-5～5℃。本专利技术优选的水相的流速为1-1000μl/min。优选的油相的流速为0.1-100μl/min。优选的气相的压力为0.1-50atm。本专利技术更优选的水相的流速为50-100μl/min。更优选的油相的流速为1-10μl/min。更优选的气相的压力为2-10atm。本专利技术通过设置毛细管内径的微流控芯片。在芯片左右两个通道分别插入端口平齐的毛细管，紧凑相交于十字交叉口中心处，两毛细管口精确控制在1-10μm。首先，将分散相和连续相引入十字型芯片，其中作为分散相的油相和气相分别从芯片左右两端毛细管通道通入，连续相(水相)从上端通道通入。在三相界面处，油相和气相被从毛细管中挤出，在表面张力的作用下，首先形成油气界面，当相对于油相流速较快的气相被水相“切割”形成气泡时，油相自发包裹气相，形成油包气的气泡。其中，油相的成分可以为脂肪酸，在油相中加入磷脂，可形成以磷脂为核壳，油相包围气相的三相微气泡。在油相中再加入油溶性药物，可制得包封率完全，有磷脂作为核壳保护的载药微气泡。同时，如果将磷脂与相应的配体进行结合，可实现微气泡的靶向载药功能。最后，微气泡通过收集口处流出，用冰块将其降温，进行固化，制备尺寸均一可控的稳定的微气泡。在该过程中，本专利技术通过加热温度控制油相并配合磷脂在油水界面自发形成稳定的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备靶向载药微气泡超声造影剂的方法，其特征在于，该载药微气泡是由微流控方法制备的气相内核、油相中间层、外壳为磷脂和靶向分子薄膜层的三相微气泡；其制备过程是：对微流控芯片和水、油、气三相进行加热的同时，对各通道分别通入油、气、水相制备三相微气泡，制备完成后再降温固化收集，其中加热温度高于油相熔点；所述的油相为熔点不低于20℃的憎水化合物；微流控芯片的各通道端口在交叉口中心处间隙距离为不高于10μm，其中气相、油相通道的端口处设置成毛细管大小。

【技术特征摘要】
1.一种制备靶向载药微气泡超声造影剂的方法，其特征在于，该载药微气泡是由微流控方法制备的气相内核、油相中间层、外壳为磷脂和靶向分子薄膜层的三相微气泡；其制备过程是：对微流控芯片和水、油、气三相进行加热的同时，对各通道分别通入油、气、水相制备三相微气泡，制备完成后再降温固化收集，其中加热温度高于油相熔点；所述的油相为熔点不低于20℃的憎水化合物；微流控芯片的各通道端口在交叉口中心处间隙距离为不高于10μm，其中气相、油相通道的端口处设置成毛细管大小。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，所述的微流控芯片为十字型微流控芯片，在十字型微流控芯片左右两个通道分别插入毛细管至十字交叉口中心处，两个毛细管的端口在所述的十字交叉口中心处的间隙距离为1～10μm；毛细管的内径为1～20μm，毛细管紧贴在十字型微流控芯片通道壁上；对十字型微流控芯片和和水、油、气三相进行加热的同时，向十字型微流控芯片左右两通道的毛细管内分别通入油相和气相，十字型微流控芯片的上端通道则通入连续相水相；所述的油相中加入有药物、磷脂及靶向分子成分，在油、气、水三相界面处水相切割气相和油相形成微气泡，油相自发包裹气相形成膜层中间层，磷脂和靶向分子自发分布于水油界面外层；制备完成后再降温固化收集；其中加热温度高于油相熔点，所述的油相为熔点不低于20℃的憎水化合物。3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于，所述的磷脂为二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、二油酰基磷脂酰丝氨酸DOPS、二硬脂酰基磷脂酰胆碱DSPC、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、二棕榈酰磷脂酸DPPA、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE和磷脂的PEG化产物中的一种或几种。4.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于，所述的油相为癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸或棕榈酸；或是在癸酸、月...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈传品，刘文芳，陈俊芳，林航羽，
申请(专利权)人：陈传品，
类型：发明
国别省市：湖南;43