天然材料的纳米混悬剂及其制备方法技术

本公开内容涉及用于制备至少一种天然材料的纳米混悬剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)提供至少一种颗粒尺寸(Dgo)小于320pm的天然材料；(b)将步骤(a)的所述至少一种天然材料分散在溶剂中；以及(c)将步骤(b)的分散体研磨至颗粒尺寸(D90)小于1000nm。所述纳米混悬剂可用于制备药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍

本申请涉及用于由天然材料制备纳米混悬剂的方法、包含至少一种天然材料的纳米混悬剂以及这样的纳米混悬剂用于制备药物的用途。
技术介绍
天然材料(例如植物、蓝细菌、藻类或真菌)包含具有治疗疾病效力的活性剂。为了从天然材料中洗提这些活性剂，已知多种药物制备，包括水性或醇性渗滤或浸软、片剂或胶囊剂形式的干粉末提取物或者可注射剂量制剂。然而，这些施用类型伴随有很多缺点。很多成分在胃肠道内降解或者在肝中经历首过代谢。此外，部分群体经历吞咽丸剂的困难或者不能够耐受任何固体。再者，天然材料的许多活性剂具有差水溶性。因此，天然材料的许多活性剂的效力和治疗效果有限。美国专利No.5,858,410涉及通过高压均化制备的称为“纳米混悬剂”的药物制剂。在使用高压均化之前，曾通过珍珠研磨方法来制备纳米混悬剂，该方法与压力均化相比是耗时的方法。该技术是尤其美国专利No.5,271,944的主题。已使用许多其他方法来制备纳米混悬剂并且取得了不同程度的成功，所述方法包括低能搅拌器、涡轮式搅拌器、胶体磨、声谱显示仪、孔、介质研磨机、转子定子混合器和超声波仪(sonicator)。中国专利申请No.CN1 416 847 A涉及通过高压均化以20％至11，1％(w/w)的浓度制备的西洋参(Radix Panacis Quinquefolii)(美国花旗参(American ginseng))的纳米混悬剂制剂。欧洲专利公开No.EP2 226 171 A1涉及通过磨石型研磨机来粉碎木质材料(例如，花旗松(Douglas fir))以提供平均纤维直径为至高30nm的纤维素纤维及由其制成的对应纤维素纤维复合物。所述纤维的平均最小长度为50μm。然而，用于制备纳米混悬剂的现有技术方法缺乏由天然材料来制备具有大量天然材料(即，高浓度天然材料)的纳米混悬剂的方法。因此，仍然需要用于由天然材料制备纳米混悬剂的方法，所述纳米混悬剂可有利地用于治疗或预防疾病。
技术实现思路
因此，本公开内容的一个目的是提供用于由天然材料的全部或部分来制备纳米混悬剂的方法，所述纳米混悬剂可用于制备药物。在第一方面，本公开内容提供了如权利要求1中公开的用于制备纳米混悬剂的方法。在另一个方面，本公开内容提供了可根据第一方面的方法获得的纳米混悬剂。在另一个方面，本公开内容提供了根据第一方面的纳米混悬剂，其用于制备用于经颊、表面或经口施用于动物(优选人)的药物，或者用于制备用于肠胃外、鞘内、静脉内、经皮或经黏膜施用，优选经颊、表面或经口施用于动物(优选人)的药物。在另一个方面，本公开内容提供了根据第一方面的纳米混悬剂，其用于治疗或预防癌症、炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)、关节炎、人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、其他病毒性疾病、皮肤病(例如神经性皮炎或银屑病)或自身免疫病(例如多发性硬化)。在又一个方面，本公开内容提供了根据第一方面的纳米混悬剂用于制备药物的用途。在又一个方面，本公开内容提供了用于治疗或预防以下疾病的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的根据第一方面的纳米混悬剂：癌症、炎性肠病(IBD)、关节炎、人免疫缺陷病毒(HIV)、其他病毒性疾病、皮肤病(例如神经性皮炎或银屑病)或自身免疫病(例如多发性硬化)。附图简述图1示出了胶体仪(colloidator)的示意图；图2：示出了根据实施例1.1的橄榄叶(olive leave)纳米混悬剂在研磨所用比能下的颗粒尺寸(D90)；图3示出了根据实施例1.3的橄榄叶的提取物和纳米混悬剂的干质量；图4：示出了根据实施例2.1的螺旋藻(spirulina)纳米混悬剂在研磨所用比能下的颗粒尺寸(D90)；图5示出了根据实施例2.3的螺旋藻的提取物和纳米混悬剂的干质量；图6示出了根据实施例3.1(实线)和3.2(虚线)的姬松茸(agaricus subrufescens，ABM)纳米混悬剂在研磨所用比能下的颗粒尺寸(D90)；图7示出了根据实施例3.1(实线)和3.3(虚线)的姬松茸(ABM)纳米混悬剂在研磨所用比能下的颗粒尺寸(D90)；图8示出了根据实施例3.5的姬松茸(ABM)的提取物和纳米混悬剂的干质量；图9：示出了如实施例4.1中制备的姬松茸的纳米混悬剂和不同提取物相对于姬松茸粉末的β葡聚糖含量。图10：示出了基于如实施例5.1中制备的二氧化硅纳米混悬剂的物理稳定化的效果。图11：示出了基于如实施例3.1中制备的姬松茸纳米混悬剂的不经丙烷-1，2，3-三醇化学稳定化的效果。图12：示出了基于如实施例3.1中制备的姬松茸纳米混悬剂的经20％(v/v)丙烷-1，2，3-三醇化学稳定化的效果。图13：示出了基于如实施例3.1中制备的姬松茸纳米混悬剂的经50％(v/v)丙烷-1，2，3-三醇化学稳定化的效果。图14：示出了5％(w/w)姬松茸纳米混悬剂(如实施例3.1中制备的)和5％(w/w)姬松茸提取物(如实施例3.4中制备的)的β-1，3/1，6-葡聚糖的微分重量分数(即，平均摩尔质量)。图15：示出了以下样品中dectin-1阳性单核细胞的相对量(以％计)：未经刺激的外周血单核细胞(PBMC)、经5％(w/w)姬松茸纳米混悬剂(如实施例3.1中制备的)和5％(w/w)姬松茸提取物(如实施例3.4中制备的)刺激的PBMC。图16：示出了由5％(w/w)姬松茸纳米混悬剂(如实施例3.1中制备的)和5％(w/w)提取物(如实施例3.4中制备的)引起的细胞因子TNF-α的体外诱导的比较。图17：示出了由5％(w/w)姬松茸纳米混悬剂(如实施例3.1中制备的)和5％(w/w)提取物(如实施例3.4中制备的)引起的体外诱导中细胞因子IL-10的比较。图18：示出了由5％(w/w)姬松茸纳米混悬剂(如实施例3.1中制备的)和5％(w/w)提取物(如实施例3.4中制备的)引起的体外诱导中细胞因子IL-6的比较。图19：示出了5％(w/w)姬松茸纳米混悬剂(如实施例3.1中制备的)的颗粒分布。图20：示出了5％(w/w)姬松茸纳米混悬剂(如实施例12中制备的)的颗粒分布。图21：示出了由服用5％(w/w)姬松茸纳米混悬剂(如实施例12中制备的)引起的CD25激活T细胞CD3+CD25+体内诱导。图22：示出了由服用在胶囊剂中的姬松茸粉末引起的CD25激活T细胞CD3+CD25+体内诱导。专利技术详述本公开内容涉及用于制备包含至少一种天然材料的纳米混悬剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：a.提供至少一种颗粒尺寸(D100)小于320μm的天然材料；b.将步骤a.的所述至少一种天然材料分散在溶剂中；c.将步骤b.的分散体研磨至颗粒尺寸(D90)小于1000nm(D90＜1000nm)。以下说明性地描述的本专利技术可适当地在缺少本文中未具体公开的任何要素、限制的情况下实施。将针对具体实施方案并参照某些附图对本专利技术进行描述，但是本专利技术不限于此而仅由权利要求书限定。除非另外指出，否则下文所述的术语一般应以其常见含义来理解。当在本说明书和权利要求书中使用术语“包含/包括”时，其不排除其他要素。出于本专利技术的目的，术语“由…本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备包含至少一种天然材料的纳米混悬剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：a.提供至少一种颗粒尺寸(D100)小于320μm的天然材料；b.将步骤a.的所述至少一种天然材料分散在溶剂中；c.将步骤b.的分散体研磨至颗粒尺寸(D90)小于1000nm(D90＜1000nm)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.03 EP 14153705.0;2014.07.07 EP PCT/EP2014/1.一种用于制备包含至少一种天然材料的纳米混悬剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：a.提供至少一种颗粒尺寸(D100)小于320μm的天然材料；b.将步骤a.的所述至少一种天然材料分散在溶剂中；c.将步骤b.的分散体研磨至颗粒尺寸(D90)小于1000nm(D90＜1000nm)。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种天然材料选自植物、蓝细菌、藻类和真菌，和/或其中所述天然材料不包含人参和/或纤维素纤维。3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一种天然材料是所述天然材料的一部分或全部，优选所述天然材料的全部。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述纳米混悬剂包含至少两种天然材料的混合物。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤a.之前在步骤a.1中干燥所述天然材料，优选冻干和/或热干燥。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a.中提供的所述天然材料的含水量w低于15％(w＜15％)，优选低于12％(w＜12％)，更优选低于10％(w＜10％)，并且最优选低于8％(w＜8％)。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤a.1中的所述干燥之前和/或之后预研磨所述天然材料，优选地在刀式研磨机中预研磨，并且任选地筛分至颗粒尺寸(D100)小于320μm。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶剂是水，优选蒸馏水，或者水和乙醇的混合物。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述纳米混悬剂是水性纳米混悬剂或基于水和乙醇的混合物的纳米混悬剂。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中基于用于所述纳米混悬剂的溶剂的总量，在步骤b.中使所述至少一种天然材料以0.5％至20％(w/w)，优选2％至10％(w/w)，进一步优选2％至5％(w/w)或5％至10％(w/w)的浓度分散。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中分散步骤b.或研磨步骤c.包括添加稳定剂，优选地其中所述分散步骤b.包括添加磷脂和/或聚山梨酯。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述分散步骤b.包括添加0.5％至2％(w/w)的量的聚山梨酯，和/或其中所述聚山梨酯选自聚山梨酯80和聚山梨酯20。13.根据权利要求11所述的方法，其中基于所述天然材料的总量，所述分散步骤b.包括添加50％至200％(w/w)的量的磷脂，优选地其中所述磷脂包含高达95％(按重量计)磷脂酰胆碱和/或20％至30％(按重量计)的溶血磷脂酰胆碱。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤c.的所述研磨在湿式搅拌器式球磨机中进行。15.根据权利要求14所述的方法，其中研磨步骤c.包括在磨球直径为0.5至1.5mm的湿式球磨机，优选湿式搅拌器式球磨机中的第一研磨步骤c.1，和在磨球直径为0.3至0.4mm的湿式球磨机，优选湿式搅拌器式球磨机中的第二研磨步骤c.2，以及在磨球直径为0.05至0.2mm的湿式球磨机，优选湿式搅拌器式球磨机中的第三研磨步骤c.2。16.根据权利要求14所述的方法，其中研磨步骤c.包括在磨球直径为0.4至0.5mm的湿式球磨机，优选湿式搅拌器式球磨机中的第一研磨步骤c.1，和在磨球直径为0.05至0.2mm的湿式球磨机，优选湿式搅拌器式球磨机中的第二研磨步骤c.2。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中研磨步骤c.包括在颗粒尺寸D90＜9μm，优选D90＜3μm，更优选D90＜800nm并且最优选D90＜300nm时添加稳定剂，优选地其中所述稳定剂是静电稳定剂和/或空间稳定剂。18.根据权利要求11或17所述的方法，其中所述稳定剂选自磷脂；聚山梨酯；聚合物，例如均聚物、嵌段和接枝共聚物(如羟丙基纤维素(HPC...

【专利技术属性】
技术研发人员：维尔纳·布兰德，
申请(专利权)人：阿普拉诺药品有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE