用于表皮修复的配方组成比例

本发明专利技术内容针对皮肤制剂及其以下方面的应用：修复和重建破坏的表皮屏障，抑制炎症反应，重建适当的环境以保持共生微生物群落平衡，以及抑制表皮(哺乳动物皮肤最外层)上的病原微生物的生长。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术为护肤品配方及其在修复和重建表皮受损屏障中的应用。本专利技术制剂被设计用于补充并修复表皮中的天然脂质成分，抑制炎症反应，重建维持表皮菌群平衡所需条件，并抑制表皮(哺乳动物皮肤的外层)中致病性微生物的生长。本专利技术制剂对治疗患有皮肤或粘膜疾患(如表皮损伤、炎症以及某些致病菌二重感染)的个体十分有效。
技术介绍
人类皮肤由数个形态学各异的层次组成。皮肤的最外层为表皮，根据不同部位可由4至5个亚层构成，从外到内分别为角质层，透明层(仅在较厚皮肤中存在，如手掌及脚掌)、颗粒层、棘层及基底层。表皮的下面数层被称为“活性表皮”，产生动态持续自我更新的组织，并最终形成角质层——暴露于外界环境的最外层。被称为角质形成细胞的皮肤细胞在基底层中生长并分裂，在其向外经过棘层、颗粒层到角质层的迁移过程中，其结构及成分发生了一系列的变化，最终分化成为组成角质层的角化细胞。角质层的角化细胞为扁平的死细胞，大部分由角蛋白丝和水份组成，并由一层致密的交联蛋白层(“角质化包膜”)所包围，而该层又化学性连接于一脂质包膜。脂质包膜在堆积的数层角化细胞之间形成界面，在亲水性的角化细胞之间构成了一个非极性的亲脂层。角化细胞间的脂质层是由神经酰胺、胆固醇、胆固醇酯及游离脂肪酸等多种成分构成的复合基质。虽然估计值不一，但曾有设计完善、对照严格的研究显示这些脂质层按照重量平均由大约47％的神经酰胺、24％的胆固醇、18％的胆固醇酯和11％的脂肪酸组成(Norlén等人，与在体皮肤屏障功能物理参数相关的人类角质层脂质成分个体间及个体内差异。皮肤病学研究杂志1999年1月；112(1):72-7)。这些脂质主要由角质形成细胞内的分泌细胞器，如板层小体或板层颗粒产生。当角质形成细胞到达颗粒层/角质层交界处，这些板层颗粒即与细胞膜融合并释放内容物到细胞外。释放后这些脂质自行排列成板层，形成角质层的独特分子特征。表皮的角质层主要控制皮肤的水透屏障功能，这一功能对于防止皮肤过度干燥及其下方组织脱水具有重要作用。三个主要因素促成了角质层内这一水透屏障的建立：第一，细胞间的疏水脂质形成了整个角质层内唯一的连续通路，从而阻断了水分子的运输。第二，疏水包膜包裹的角化细胞互相之间通过名为角质桥粒的特异性连接细胞器紧密相连。第三，细胞内和细胞外的吸湿成分，即天然保湿因子，特异性地在角质层的外层保留水份。此外，人类皮肤角质层中的细胞间脂质在平行于皮肤表面的两个平面内构成双层结构(按顺序排列的脂质分子构成的延长的板层)，重复距离约为6和13纳米。这些分层结构分别被称为短周期相和长周期相。这些分层结构内大多数外侧脂质以紧密压缩的斜方晶状态高度顺序排列。除长周期相以外，斜方晶压缩排列被认为对于正常屏障功能起重要作用。目前认为，需要角质层的脂质基质中的脂肪酸和脂质的长烷基链，才能诱导观察到的神经酰胺和胆固醇混合物斜方晶框架形成。此外发现，使用胶带剥离后电子显微镜下观察到干燥皮肤的最外层角化细胞之间高度顺序排列的脂质板层结构消失。综上所述，已明确人类表皮是脂质(主要为饱和脂质)、胆固醇和胆固醇酯及长链脂肪酸的复合不均质混合物，饱和脂质主要为不同种类的神经酰胺的混合物。脂质之此不均质混合物主要负责由健康人类皮肤形成之「表皮障壁」。健康、完整的表皮屏障对保护哺乳动物、尤其是人类免受外界侵害起到至关重要的作用。它可以作为预防有害病原体、刺激物、过敏源和其他有害化学物质入侵的物理屏障，同时还是多余水份的出口，从而保护机体不受感染、刺激，避免脱水。此外，具有完整表皮屏障的健康人类皮肤在体温调节中起到重要作用，并且提供相对较强的对抗磨损、戳刺等物理损伤的外层。反之，受到损伤及功能异常的表皮屏障是许多皮肤疾患的特征性表现，包括特应性皮炎、干燥症、鱼鳞病、刺激性皮炎、过敏性接触性皮炎、汗疱疹、脂溢性皮炎、银屑病、所有类型的皮肤红斑狼疮(CLE)(包括急性、亚急性及慢性狼疮)、酒渣鼻、痤疮以及许多其他丘疹鳞屑性皮肤疾患。同样，表皮屏障受损及功能异常也是许多类型的光线性皮肤病的特征性表现，包括特发性、遗传性、代谢性和外源性光线性皮肤病。目前普遍认为这种功能异常的屏障可导致在完整健康表皮中存在的脂质类型发生紊乱——如缺乏、过剩或改变。此外，这些疾病的亚群中也曾出现表皮脱屑异常(一种过度的炎症反应)或表皮内天然抗菌脂质缺失或失衡。因此，亟需能够修复受损表皮屏障并重建完整健康表皮屏障的治疗性配方产品。亦亟需使用该治疗性配方产品进行治疗的方法。本专利技术制剂针对于皮肤疾病研究发现的表皮屏障中的多种缺损，并靶向性、协同性地发挥作用。本专利技术制剂补充受损皮肤中常常缺失的必要脂质种类，重建完整、健康的表皮屏障。这些配方中特别剔除了患病皮肤中过多的皮肤脂质类型。除了补充必要脂质种类，本专利技术制剂还添加了特异性抗炎、抗微生物成分，以及建立适宜皮肤酸性pH值所需成分，使皮肤利于协同互利微生物群的存在，并避免有害或致病性微生物的侵入和二重感染。本制剂还添加了可建立并维持皮肤内适宜钙离子梯度的成分，以诱导活性表皮合成并分泌脂质，尤其是神经酰胺，其由板层结构构成，对于建立完整、有效的表皮屏障起到重要作用。附图说明图1为一名皮肤红斑狼疮患者的胸部和颈部区域，应用本专利技术制剂治疗前。图2为同一病人的胸部和颈部区域，经过应用本专利技术制剂每日两次，大约三周后。见后文示例部分描述。具体实施方式已发现外用包含鞘酯(例如植物鞘酯类，如神经酰胺3)、胆固醇酯、超长链脂肪酸以及可选择性地加入脂肪酸脂肪醇酯(如异硬脂醇异硬脂酸酯)的混合物可以用来治疗表皮屏障受损和/或修复、补充或维持有效的表皮屏障。亦有研究发现甘草次酸，特别是18β-甘草次酸有抗炎、抗病毒、抗真菌、抗原虫以及抗菌功效，当在本专利技术中与糖皮质激素和/或烟酰胺单纯混合，或者与鞘酯、胆固醇酯、超长链脂肪酸以及选择性地加入脂肪酸脂肪醇酯时，可增强糖皮质激素的抗炎作用，因此可用于治疗表皮屏障受损和/或修复、补充或维持有效的表皮屏障。另有发现葡萄糖酸内酯可与本专利技术中的鞘酯、胆固醇酯、超长链脂肪酸及选择性地加入脂肪酸脂肪醇酯混合，添加或不添加18β-甘草次酸和/或糖皮质激素和/或烟酰胺，可建立并维持表皮内的酸性pH值，对于治疗表皮屏障受损和/或修复、补充或维持有效表皮屏障起到重要作用。还有研究发现本专利技术制剂可以通过重建患病表皮中受到破坏的钙离子(Ca2+)梯度而增强疗效。本专利技术制剂中的成分经过精心挑选，针对特异性皮肤疾患患者受损或患病表皮组织中的存在的特征性缺损，可以产生协同作用本文档来自技高网...

【技术保护点】
混合物至少包含治疗有效量的下列一项成分：一种神经酰胺；一种胆固醇/羊毛甾醇酯；一种长链脂肪酸(VLCFA)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.25 US 61/858,513;2013.10.28 US 61/896,215;1.混合物至少包含治疗有效量的下列一项成分：
一种神经酰胺；
一种胆固醇/羊毛甾醇酯；
一种长链脂肪酸(VLCFA)。
2.如权利要求1中的混合物还含有异硬脂醇异硬脂酸酯。
3.如权利要求1中的混合物还含有治疗有效量的植物鞘氨醇。
4.如权利要求1中的混合物还含有能将pH保持为4.6-5.6的酸化剂，其中酸化剂可以是
葡糖酸内酯、乳糖酸、α-羟基酸中、β-羟基酸或另一种多羟基酸，或其组合。
5.如权利要求1中的混合物还含有钙离子螯合剂，其中钙离子螯合剂可以是乙二胺四
乙酸(EDTA)或植酸。
6.如权利要求1中的混合物还含有治疗有效量的烟酰胺。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的混合物还含有治疗有效量的18β-甘草次酸、甘草
酸、甘珀酸、鹅脱氧胆酸或PF-877423，或其组合。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的混合物还含有治疗有效量的氢化可的松或其类似
物，如合成皮质类固醇kenelog/曲安奈德、氯倍他索、倍他米松、氟替卡松、氟轻松醋酸酯等
或其组合。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的混合物还含有至少下列一种神经酰胺：Cer1
[EOS]、Cer2[NS]、Cer3[NP]、Cer4[EOH]、Cer5[AS]、Cer6[AP]、Cer7[AH]、Cer8[NH]和
Cer9[EOP]。
10.如权利要求1-9中任意一项所述的混合物还含有至少下列一项胆固醇和/或羊毛甾
醇酯：胆固醇油酸酯、胆固醇月桂酸酯、胆固醇肉豆蔻酸酯、胆固醇棕榈酸酯、胆固醇硬脂酸
酯、胆固醇花生酸酯、胆固醇山嵛酸酯、胆固醇二十四酸酯、胆固醇蜡酸酯、胆固醇褐煤酸
酯、胆固醇蜂花酸盐、羊毛甾醇油酸酯、羊毛甾醇月桂酸酯、羊毛甾醇肉豆蔻酸酯、羊毛甾醇
棕榈酸酯、羊毛甾醇硬脂酸酯、羊毛甾醇花生酸酯、羊毛甾醇山嵛酸酯、羊毛甾醇二十四酸
酯、羊毛甾醇蜡酸酯、羊毛甾醇褐煤酸酯和羊毛甾醇蜂花酸盐。
11.如权利要求1-10中任意一项所述的混合物还含有至少下列一项VLCFA：木蜡酸、蜡
酸、褐煤酸和蜂花酸。
12.如权利要求1-11中任意一项所述的混合物，其不同成分(如果存在)的质量百分浓
度(w/w)的范围如下：
神经酰胺，0.0001-10％(w/w)；
胆固醇和/或羊毛甾醇酯，0.0001-10％(w/w)；
VLCFA，0.01-10％(W/W)；
植物鞘氨醇，0.0001-10％(w/w)；
异硬脂醇异硬脂酸酯，0.01-10％(w/w)；
保持pH值为4.6-5.6的酸化剂，X-Y％(w/w)；
EDTA或植酸，0.01-2.0％(w/w)；
烟酰胺，存在时，0.01-10.0％(w/w)，
18β-甘草次酸、甘草酸、甘珀酸、鹅脱氧胆酸，或PF-877423，或它们的组合，存在时，
0.0001-5％(w/w)，
氢化可的松或其类似物，包括例如合成皮质类固醇kenelog/曲安奈德、氯倍他索、倍他
米松、氟替卡松、氟轻松醋酸酯等或其组合，存在时，0.001-10.0％(w/w)，以及
葡糖酸内酯，存在时，0.01-8.0％(w/w)。
13.混合物包含治疗有效量的以下成分：18β-甘草次酸、甘草酸、甘珀酸、鹅脱氧胆酸或
PF-877423，或其组合；以及
氢化可的松或其类似物，例如合成皮质类固醇kenelog/曲安奈德、氯倍他索、倍他米
松、氟替卡松、氟轻松醋酸酯等或其组合。
14.如权利要求13中的混合物还包含治疗有效量的一种神经酰胺、一种胆固醇酯、一种
VLCFA以及异硬脂酸异丙酯。
15.一种皮肤外用制剂包含治疗有效剂量的如权利要求1-14中任意一项所述的混合
物，还包含至少一种适用于皮肤的稀释剂或载体、增稠剂、保湿剂、乳化剂、柔软剂、结构剂、
调理剂、抗氧化剂、防腐剂或pH值调节剂。
16.如权利要求15的皮肤外用制剂，所述适用于皮肤的稀释剂或载体包括水、适用于皮
肤的醇或凡士林，或其组合。
17.应用如权利要求1-14中任意一项所述的混合物或如权利要求15-16中任意一项所
述的皮肤外用制剂可治疗、减轻或预防下列疾病、异常或特殊情况的症状，包括：
a)特应性和脂溢性皮炎及其他遗传易感性皮炎；
b)环境或职业性损伤诱发的湿疹性皮炎，尤其是过敏性和刺激性接触性皮炎、湿疹裂
口、放射性和淤积性皮炎；
c)皮肤创伤如化学或热烧伤引起的溃疡和糜烂；静脉、动脉、栓塞或糖尿病性溃疡等血
管损害或缺血引起的溃疡和糜烂；
d)鱼鳞病；
e)大疱性表皮松解；
f)银屑病等丘疹鳞屑性疾病；
g)内在老化的皮肤改变，如干燥症或Grover病和/或光...

【专利技术属性】
技术研发人员：绮丽儿·李·艾柏汀，
申请(专利权)人：绮丽儿·李·艾柏汀，
类型：发明
国别省市：美国;US