分离性输血-设备制造技术

本发明专利技术涉及一种分离性输血－设备，其包含可与血流或血浆流相接触的固体载体，该设备适用于治疗阿尔茨海默氏病人。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种分离性输血-设备，该设备包含一种可与血流或血浆流相接触的固体载体。分离性输血意指一种治疗方法，其治疗效果是基于体外清除血液中的病原体蛋白、蛋白结合的病原体物质、游离的病原体物质或病原体细胞。如果仅从无细胞的血浆中可清除病原体蛋白，则该血浆借助于膜式血浆分离器(血浆分离器)或借助于血液离心机预先将血浆从血细胞中分离。在非选择性的血浆交换(血浆分离性输血)中，将该经交换的病人血浆进行全分离，其中除病原体外还清除所有其它的生活体的蛋白。由此需用电解质、人体清蛋白或新鲜血浆取代该取出的血浆。在选择性的血浆去除方法中，借助于吸附、沉淀或过滤可完全特定的从分离的血浆中去除病原体蛋白，其中，经分离后可将该血浆基本上无体积损失地再输入。这种选择性方法的优点是可不用置换溶液。在选择性全血分离性输血方法中，无需预先的血浆分离而特定地直接从未经处理的血液中吸附该病原体蛋白，因而与血浆分离方法相反，可不进行血浆分离也不加入置换溶液。该分离性输血的另一种方式是细胞分离性输血，其中从血液中去除细胞。由此可选择性地获得白细胞、红细肥胞、凝血细胞、粒细胞或甚至干细胞。虽然该分离性输血(如血浆分离性输血或细胞分离性输血)目前主要用于获得供体血浆(作为血浆保存，用于分离各种血浆组分或用于获得血液产品)，分离性输血方法也在治疗领域越来越具重要性。例如下列一系列的病均可用分离性输血方法治疗代谢病(如(家族性)高胆固醇血症、伴随隔离LP(a)-增高的进育性冠状心脏病、乳糜微粒综合症、肝衰竭、...)；肾病(古德帕斯彻优质牧草综合症、伴随肾炎的全身红斑狼疮、韦格纳肉芽肿病、溶血-尿毒综合症、自发性病灶性-硬化的肾小球性肾炎、伴随病变蛋白血的综合症、冷球蛋白血饴紫癜、肾移植时的HLA-过敏、...)；神经系统病(重症肌无力、Guillain-障碍-综合症、慢性脱髓鞘多根神经炎、病变蛋白血多神经病、兰伯特-伊顿-综合症、雷弗素姆-综合症、...)；免疫系统病(类风湿关节炎、免疫抑制剂血友病、天疱疮、...)；血液循环和微循环病(高血粘滞性综合症、抗磷脂抗体-综合症、骨髓移植后的血栓性微血管病、与年龄相关的斑点退化、急性听力衰退、微循环末稍障害、自发性扩张心肌炎、心脏移植后的移植血管病、纯合予性家族性高胆固醇血症、病灶性节段肾小球硬化症、溶血性-尿毒综合症、...)；中毒；急性肝机能不全；肿瘤；水分过多；甲状腺中毒等(参见Pschyrembel(257版)词目“血浆分离性输血”；www.nephrologie.de/172Apharese.htm)。阿尔茨海默氏病(AE)是一种进行性的神经障碍，目前无有效治疗。含淀粉状蛋白-β-肽的大脑噬菌斑和由微管缔合的TAU-蛋白组成的线状神经元结构通常适于该病。虽然认为淀粉状蛋白-β和TAU在病理上是相关的，但实际的研究结果似乎表明，淀粉状蛋白-β在病理上是特别重要药剂。因此治疗剂越来越受到发展，这必须防止淀粉状蛋白-β-生产、淀粉状蛋白-β聚集或由该聚集物引发的神经毒性事件。至今对AE有效果的治疗对策的综述参见Wolfe的概述文章(Nature Review Drug Discovery 1(2002)859-866。该淀粉状蛋白-β-噬菌斑是由所谓的淀粉状蛋白-β前体蛋白(APP)形成的，该淀粉状蛋白-β前体蛋白是一种整合跨膜蛋白(其生理作用也未清楚证明，但最新研究结果认为，APP对驱动蛋白I起所谓的膜-载荷(cargo)-受体的作用)。APP通过所谓的分泌酶经蛋白水解而分裂，其中，在生理上主要形成40-氨基酸长的Aβ-肽(Aβ40)。其它还有形成较短和较长的Aβ形式，特别是42-氨基酸-变体(Aβ42)，其具有高的聚集能力。因此这种Aβ42-形式也是在淀粉状蛋白噬菌斑中的主要形式。分泌酶(α-分泌酶和主要是β-分泌酶和γ-分泌酶)是导致不同分裂的主要原因，因而也形成可能的AE治疗对策的主要目标。由此试图在治疗AE中分别使用适于这种酶的调制剂或阻止剂(如苯并二氮杂、磺酰胺、苯并已内酰胺)。另一种与AE有关的基因是载脂蛋白E，对此存在三种等位基因变体(APOE2、APOE3和APOE4)。已表明，具有APOE4的一种或两种拷贝的人具对AE有较高的风险。由此与全体居民相比，APOE2-携带者有较低的风险。还表明，使用抑制素(statin)即抑止胆固醇生物合成的药物的人对于AE有明显低的风险。因此治疗AE的另一对策是专注于抑止胆固醇生物合成，例如用抑制素。用于治疗AE的另一种配方涉及抑止在大脑噬菌斑中的淀粉状蛋白-聚集，这也可通过分泌酶-抑制剂而实现。另外，还可建议降低锌含量，因为呈生理相关浓度的锌可引起Aβ的聚集作用。最后也描述了免疫对策，例如用Aβ42的免疫法，但在临床研究范围内由于较严重的副作用而必须停止(Willke，Bild der Wissenschaft，9(2003)，24-28)。在现有技术中所建议的另一些AE-治疗对策涉及阻止APP-表达和提高Aβ-清除率，其中为APP-表达已找到可与APP-启动子区域相互作用的物质。关于Aβ-清除率曾违议提高某些蛋白酶如胰岛素分解酶和溶肾素的活性或抗-Aβ-抗体的外周应用(De Mattos et al.，PNAS 98(15)(2001)，8850-8855)。最后还企图再溶解已存在的淀粉状蛋白-噬菌斑，例如通过降低在AE-病人血清中的淀粉状蛋白-β-量来实现。在这方面还建议通过分离性输血-方法以减少在脑中β-淀粉状蛋白-蛋白的噬菌斑-淀积(US6551266，其中建议通过分离性输血去除分子量大于500kD的大分子)，但事实上未表明这适于AE。但通过分离性输血方法不可能直接在脑细胞中进行溶解已存在的-噬菌斑(血液/脑-障碍对噬菌斑或大于500kD的分子是不可杂交的)。因此，本专利技术的目的在于提供一种阿尔茨海默氏病的新治疗对策和预防对策。因此本专利技术提供一种分离性输血-设备，该设备包含可与血流或血浆流相接触的固体载体，该载体是一种连接淀粉状蛋白-β-前体-蛋白(APP)的受体。在AE-病人或有AE-风险的人情况下，用现有的分离性输血-设备可通过分离性输血按需清除APP或APP-分解产物，特别是Aβ40或Aβ42。已知在中枢神经系统(ZNS)和血浆之间存在Aβ42的动态平衡。鼠模型表明(DeMattos PNAS 2001，见上)，抗-Aβ-抗体的外周应用影响ZNS和血浆Aβ42清除，并减少Aβ42在脑中的负荷，没有克服血液-脑-障碍的抗-Aβ-抗体。这些结果由Matsuoka等人(Journal of Neuroscience 200329-33)通过另一些Aβ42连接分子(凝溶胶蛋白和GM1)的外周应用所证实。因此在脑中形成噬菌斑的过程也可通过在血液中捕获Aβ42来阻止。由此在与病人的血液或血浆接触的分离性输血-设备中受体对Aβ42或APP的其它分解形式是否是特异性并不关键，重要的通过该特异性吸附从血液中去除APP和其(蛋白水解)降解产物，特别是Aβ42，以致不会导致“错误的”蛋白降解(即降解为Aβ42)。因此本专利技术是基于与US 6551266完全不同的分离性输血的应用方法，即基于消除潜在的噬菌斑-结构成分，而不是噬菌斑本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离性输血－设备，该设备包含一种可与血流或血浆流相接触的固体载体，其特征在于，该固体载体是一种淀粉状蛋白－β－前体－蛋白（ＡＰＰ）－结合受体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰克马特纳，沃尔特施米特，
申请(专利权)人：阿法里斯研发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]