包含装在防水容器中的ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ的医学产品制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗呼吸系统病症的医学产品，其包含计量剂量的ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ干粉制剂，其直接装载和密封在容器中，所述容器用作干燥的高障碍密封装置，以预防水分捕获和进入到ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ粉末中。ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ的剂量进一步适合吸入，且容器是密封的，所以当送递时药剂的效力不会受到水分的影响。在本发明专利技术的另一个方面，举例说明了一种类型的吸入器，其可以容纳该ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ剂的至少一个密封的、不透水的容器，以在产品的预期保质期中以一致的细颗粒剂送递该ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及医学产品，其包含装在不透水的干燥容器中的可吸入的tiotropium剂，更具体地，包含适用于通过干粉吸入器装置施用的计量的tiotropium bromide的干粉药剂。背景在美国，哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)影响着超过3千万人。每年超过100,000例死亡可归因于这些状况。通过肺的气流的阻塞，是这些气道疾病的特征，用于治疗的药物经常是相似的。慢性阻塞性肺病(COPD)是普遍的慢性肺病，包括慢性支气管炎和肺气肿。没有完全明白COPD的原因。经验表明，慢性支气管炎和肺气肿的最重要的原因是吸烟。空气污染和职业性暴露也可以起作用，特别当与吸烟相结合时。遗传也会造成一些肺气肿病例，这是由于α1抗-胰蛋白酶缺陷。现在，特别关注通过经口吸入途径施用哮喘药物，因为具有的优点，象迅速的且可预测的作用开始，成本效益和用户的高水平舒适。与其它吸入器相比，干粉吸入器(DPI)作为施用工具是特别令人感兴趣的，这是因为它们赋予的标称剂量范围，即在单次吸入可以施用的活性物质的量的灵活性。抗胆碱能药物，例如tiotropium，尤其tiotropium bromide，是有效的支气管扩张剂。这些药物具有相对迅速的开始和较长的作用时间，尤其tiotropium bromide，其可以作用最多达24小时。抗胆碱能药物能减少平滑肌的迷走神经胆碱能水平，后者是COPD的主要可逆组分。已经证实，抗胆碱能药物会在临床实验中导致非常不明显的副作用，口干和便秘可能是最常见的症状。因为经常非常难以正确地诊断哮喘和COPD，也由于两种病症可能共同存在，用少量但是有效剂量的长期作效抗胆碱能药物(优选tiotropium bromide)治疗患有会导致呼吸困难的临时或长期支气管阻塞的患者，是会有利的，因为不利副作用较少。tiotropium bromide是优选的抗胆碱能药物，因为它的高效能和长持续时间。但是，tiotropium难以配制成干粉形式，以在使用现有的DPI的药剂效力方面，提供可接受的性能。药剂效力很大程度上依赖于从干粉吸入器送递出稳定的且质量非常细的颗粒剂(FPD)。FPD是可从干粉吸入器吸入的空气动力学颗粒尺寸小于5um的可吸入剂。因而，当吸入一定剂量的干燥药物粉末时，重要的是在吸入空气中得到质量非常细的颗粒级分(FPF)的颗粒，其具有优选地小于5um的空气动力学尺寸。大部分更大的颗粒(＞5um)不能随着气流进入气道的许多分支中，但是会卡在喉咙和上气道中，药物在这里不会产生它的期望效应，但是可能相反地对用户有害。同样重要的是，尽可能准确地给用户保持剂量，以随时间维持稳定的效力，且药剂不会在正常的保存过程中变质。例如，Boehringer Ingelheim KG(BI)以商品名Spiriva将tiotropium bromide投放市场。令人惊奇地，在近来的Spiriva的可吸入性调查中，我们已经发现，用于通过吸入施用包含在明胶胶囊中的药剂的来自BI的Spiriva/HandiHaler系统，表现出了较差的性能，且具有较短的使用稳定性。因而，需要改进包含可吸入的tiotropium bromide的干粉剂(例如Spiriva)的医学产品，和用于施用目的的稳定地适应的吸入器装置。概述本专利技术公开了用于治疗呼吸系统病症的医学产品，其包含计量的tiotropium干粉制剂，后者直接装载和密封进不透水的干燥容器中，所述容器作为抗水分的干燥的、高屏障密封。容器本身不透水，水可能影响内部的tiotropium粉末。因而，容器不会向药剂释放任何水，从而预防水分从外部进入容器中。tiotropium剂还意在用于吸入，且容器如此干燥和密封，所以当送递时药剂的效力不会受到水分的影响。在本专利技术的另一个方面，公开了一种类型的吸入器，其可以接受至少一种密封的、不透水的干燥容器的tiotropium剂，例如Spiriva，并在产品的预期保质期中以一致的FPD送递所述药剂。在本专利技术的另一个方面，可以将tiotropium与至少一种其它的药理学活性成分一起混合或配制，其目的是组合tiotropium和要用于治疗呼吸系统病症的其它药物。本专利技术包括这样使用与药物相组合的tiotropium，其直接装载进密封的、不透水的用于插入DPI的干燥容器中，该组合适于用户吸入。独立权利要求1和2和从属权利要求3-11描述了本医学产品，独立权利要求12和13和从属权利要求14-22描述了药物组合物。附图简述参考下面的详细描述以及附图，可以最好地理解本专利技术和其它目的和其优点，其中附图说明图1用图解释了实验S1-S5和HBS1-HBS3的结果；图2用顶视图和侧视图解释了沉积在药剂床上的药剂和高屏障密封装置的第一个实施方案；和图3用顶视图和侧视图解释了沉积在药剂床上的药剂和高屏障密封装置的第二个实施方案。详细描述tiotropium是一种新的重要的抗胆碱能物质，可以用于治疗哮喘和COPD，但是由于对水分的敏感性，已知tiotropium在工业上具有维持使用中的稳定性的问题。该事实也记载在报告“COLLEGE TERBEOORDELING VAN GENEESMIDDELEN MEDICINESEVALUATION BOARD；PUBLIC ASSESSMENT REPORT；Spiriva18μg，inhalation powder in hard capsules；RVG 26191”(2002-05-21)第6/28页，“development and finished product”下，报道了SpiriVa产品的非常短的使用中的稳定性(9天)，气泡包装中的胶囊的易碎性，和非常低的FPD′约3ug′。在国际公开WO03/084502A1中，也研究了关于包含可吸入的tiotropium粉末的吸入试剂盒的细节和用于施用tiotropium的吸入器的应用。在欧洲专利申请0 418 716B1中，研究了关于tiotropium化合物、基于这样的化合物的药物、化合物的应用和制备化合物的方法的细节。考虑到引用的报道中给出的上述信息，根据食品和药品管理局(FDA)′Guidance for Industry；Metered Dose Inhaler(MDI)and DryPowder Inhaler(DPI)Drug Products；Chemistry，Manufacturing，andControls Documentation′第37/62页′Drug product stability′第1209-1355行，针对制剂与装置组分的相容性，为Spiriva产品的物理稳定性建立了实验计划。在′Guidance for Industry；Stability Testing of DrugSubstances and Drug Products；DRAFT GUIDANCE；B.Container/Closure′第35和36/110页，第1127-1187行，FDA声称“应当为用于销售、促销或大量存储的每种类型的直接容器和密封装置中的药物产品，开发稳定性数据。在使用灵敏的和定量的方法的容器/密封装置合格研究过程中，应当评价药物和容器和密封装置之间的本文档来自技高网...

【技术保护点】
医学产品，其包含直接装载进容器中的ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ的干粉剂，其特征在于，干燥的、高屏障密封装置构成容器；容器的高屏障密封装置防止水分进入，从而保持粉末剂的最初的细颗粒级分，并且容器中的干粉剂适于通过干粉吸入器施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T尼尔松，M迈尔曼，A尼米，S卡兰德，
申请(专利权)人：泊灵格英格尔海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]