用于治疗代谢失调的组合物和方法技术

本申请公开了对于例如治疗代谢紊乱有用的、用于调节脑中神经元活性的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗代谢失调的方法和组合物。
技术介绍
诸如糖尿病和肥胖症、以及代谢综合征、心血管疾病和糖尿病前期等代谢失调影 响全球数百万的人群。糖尿病，作为最隐伏的主要疾病之一，可突然发作或多年未能确诊， 并且攻击血管和神经。糖尿病患者，作为群体而言，更经常患有失明、心脏病、中风、肾病、听 觉损失、坏疽和阳萎。在美国，全部就诊的三分之一是由糖尿病及其并发症引起的。美国和 其他国家中糖尿病及其并发症是死亡的主要原因。 肥胖症或脂肪沉积过量通常与明显的（frank)糖尿病发病之前的对胰岛素的细胞 耐受的增强相关。在糖尿病发病之前，肥胖个体的胰腺受到负担而产生额外的胰岛素;但最 终可能在明显的2型糖尿病发病之前的数年内，胰岛素生产率下降并导致糖尿病。 高脂肪饮食诱导的代谢失调是与多重脑系统的机能不良、特别是昼夜节律性 (circadian rhythmicity)改变和唤醒/奖赏调节的功能紊乱相关的复杂疾病。有证据表 明，生理节奏和唤醒/奖赏系统彼此相互作用。主生物钟，即下丘脑的视交叉上核 (suprachiasmatic nucleus，SCN)，使进食/奖赏和代谢过程同步。Rutter等人，2002; Kennaway 等人，2007 ;和Has tings ,2007。激励状态（motivational state)、欣快信号 (hedonic signals)和代谢提不可重置SCN计时。Mendoza J, 2008,2010; Kohsaka等人， 2007;和Lavialle等人，2008。在啮齿动物中，在运动活动开始时，SCN的多巴胺日峰值丧失 与胰岛素耐受性/葡萄糖耐受不良和肥胖症相关。6-OHDA神经毒素损害引起的SCN的多巴胺 的减少诱导葡萄糖耐受不良和肥胖症。Luo, 1997, Neuroreport，8:3495。 如本说明书中所记载的，本专利技术人已发现用AMPA、GABAa拮抗剂、NMDA受体激动剂 或穿过血脑屏障的多巴胺类似物活化SuMN神经元改善了代谢障碍，并且从乳头体上核 (supramammi llary nucleus，SuMN)至 SCN 的多巴胺能投射通路（dopaminergic projections)的活化有助于昼夜节律系统来调节代谢和能量平衡，并且在肥胖的胰岛素耐 受的动物中用AMPA、GABAa拮抗剂、匪DA受体激动剂或穿过血脑屏障的多巴胺类似物刺激 SuMN神经元降低了肥胖症、胰岛素耐受、葡萄糖耐受不良和代谢综合征。这些结果证实SuMN 是治疗代谢失调或其关键症状(key e 1 ement)的治疗靶点。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供通过施用增加 SuM神经元的激发率(firing rate)的药剂来治 疗代谢失调或其关键症状的方法，所述药剂包括从患有代谢失调或其关键症状的受试者的 乳头体上核(SuMN)中的多巴胺能神经元释放多巴胺的药剂。 在另一方面，本专利技术提供通过向患有代谢失调或其关键症状的受试者施用增加多 巴胺从受试者的SuMN中的多巴胺能神经元的释放并投射至患者的SCN的药剂来治疗代谢失 调或其关键症状的方法。 在另一方面，本专利技术提供通过将AMPA受体激动剂向患有代谢失调或其关键症状的 患者施用来治疗代谢失调或其关键症状的方法。 在另一方面，本专利技术提供通过将GABAa拮抗剂向患有代谢失调或其关键症状的患 者施用来治疗代谢失调或其关键症状的方法。 在另一方面，本专利技术提供通过将NMDA受体激动剂向患有代谢失调或其关键症状的 患者施用来治疗代谢失调或其关键症状的方法。 在另一方面，本专利技术提供通过将穿过血脑屏障的多巴胺类似物向患有代谢失调或 其关键症状的患者施用来治疗代谢失调或其关键症状的方法。 在另一方面，本专利技术提供通过在当多巴胺水平在健康个体中高时的时刻，将穿过 血脑屏障的多巴胺类似物向患有代谢失调或其关键症状的患者施用来治疗代谢失调或其 关键症状的方法。 在另一方面，本专利技术提供通过将多巴胺能神经元与AMPA受体激动剂、匪DA受体激 动剂或GABAa诘抗剂相接触而刺激多巴胺从个体的SuMN中的多巴胺能神经元释放的方法。 在另一方面，本专利技术提供通过将AMPA受体激动剂、NMDA受体激动剂或GABAa拮抗剂 向受试者施用来刺激多巴胺从受试者的SuMN中的多巴胺能神经元释放的方法。在另一方面，本专利技术提供通过增加患有代谢失调或其关键症状的个体的SuMN神经 元中AMPA受体或NMDA受体活性与GABA-能受体活性之比来治疗代谢失调或其关键症状的方 法。在另一方面，本专利技术提供通过向患者施用AMPA受体激动剂和/或匪DA受体激动剂 加上GABAa拮抗剂来治疗代谢失调或其关键症状的方法，其中用量为共同提供治疗代谢失 调或其关键症状的活性药剂的治疗有效量。 在另一方面，本专利技术提供通过调节患者的SuMN中多巴胺释放的异常日节律(daily rhythm)至接近未患有代谢紊乱或其关键症状的相同物种和性别的正常个体的SuMN中多巴 胺释放的正常日节律来治疗代谢失调或其关键症状的方法。 在另一方面，本专利技术提供通过将AMPA受体激动剂、NMDA受体激动剂、GABAa拮抗剂 向患有日节律失常的个体施用而使来自SuMN中的多巴胺能神经元的多巴胺释放的日节律 正常化的方法。 在另一方面，本专利技术提供通过将穿过血脑屏障的多巴胺类似物向患有日节律失常 的个体施用而使SCN的多巴胺的昼夜节律正常化的方法。 在另一方面，本专利技术提供通过下述来治疗代谢失调或其关键症状的方法，将AMPA 受体激动剂、GABA-能受体拮抗剂、NMDA受体激动剂或穿过血脑屏障的多巴胺类似物向患有 代谢失调或其关键症状的受试者施用，从而大约在相同物种和性别的健康个体的CNS中多 巴胺活性达到峰值的时刻增加 CNS多巴胺活性。在另一方面，本专利技术提供药物组合物，其包括AMPA受体激动剂和/或匪DA激动剂、 和/或穿过血脑屏障的多巴胺类似物、和/或GABAa诘抗剂，以及药学上可接受的赋形剂。本专利技术的一个或多个实施方案的细节在附图和下面的描述中阐明。通过说明书、 附图和权利要求书，本专利技术的其他特征、目的和优点将显而易见。【附图说明】 图1A-C示出阐明通过AMPA输注刺激Su丽神经元而在SCN中产生多巴胺代谢物HVA (1A)和DOPAC(IB)升高，而不是血清素代谢物5_HIAA(1C)升高的结果。 图2示出阐明SuMN中多巴胺神经元活性的昼夜节律被高脂饲养抑制的结果。图3A-E示出阐明AMPA向Su丽的每日输注在高脂肪饮食抗性大鼠中逆转了高脂肪 饮食诱导的肥胖症和胰岛素耐受的结果。图4A-D示出阐明AMPA向Su丽中的输注减少了高脂肪饮食敏感性大鼠的葡萄糖耐 受不良和胰岛素耐受的结果。* = p〈0.05。图5示出阐明GABAa激动剂/AMPA拮抗剂每日输注诱导的葡萄糖耐受不良的结果。 图6示出阐明促进SuMN昼夜多巴胺传递改善了 HFD-诱导的葡萄糖耐受不良/胰岛 素耐受的结果。图7示出阐明恢复SCN昼夜多巴胺峰值改善了 HFD-诱导的葡萄糖耐受不良/胰岛素 耐受性的结果。【具体实施方式】 如本文所述，实验结果阐明SuMN多巴胺神经元向SCN延伸投射通路并将多巴胺释 放至SCN中。此外，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗方法，其包括将增加乳头体上核(SuMN)中的神经元活性的药剂向患有代谢失调或其关键症状的受试者施用，从而治疗所述代谢失调或关键症状。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·H·钦科塔，张亚宏，
申请(专利权)人：维罗技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US