本发明专利技术涉及一种EPZ-6438的合成方法，以2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯为起始主原料，合成2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯，然后合成2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯和N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺(式Ⅲ)；最后再和4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯发生偶联反应，得到EPZ-6438。本发明专利技术提供的一种EPZ-6438的合成方法，该方法反应条件温和，成本低，收率高，对环境污染少，适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种N--5--4-甲基-4^(吗啉甲基ΜΙ,Ι^二苯基]-3-甲酰胺的制备方 法，属于化工和化学医药领域。
技术介绍
ΕΡΖ-6438是一种有效的，选择性ΕΖΗ2抑制剂，无细胞试验中Ki和IC50分别为2.5ηΜ 和llnM，比作用于ΕΖΗ1选择性高35倍，比作用于14种其他ΗΜΤ选择性高4500多倍。 体外研究表明：EPZ-6438浓度依赖性降低野生型或SMARCB1突变细胞中总体 H3K27Me3水平，并引起去除SMARCB1的MRT细胞系中强的抗增殖作用，IC50范围为32nM到 ΙΟΟΟηΜΑΡΖ-6438引起神经元分化的基因表达和细胞周期抑制，同时抑制Hedgehog通路基 因，MYC和EZH2(Knutson SK，et al.Proc Natl Acad Sci U S Α·2013，110(19)，7922-7927.)。在几种EZH2突变体淋巴瘤细胞中，EPZ-6438的抗增殖作用被氢化泼尼松或地塞米 松增强(Johnston LD,et al.ASH Annual Meeting Abstracts.2013)〇体内研究表明：皮下注射G401异种移植物的SCID小鼠体内，EPZ-6438引起肿瘤郁积，并且在给药期间，产生显著的肿瘤生长延迟，而对体重影 响较小（KnutsonSK，etal.ProcNatlAcadSci1^厶.2013，110(19)，7922-7927.)<^卩2-6438是口服生物可利用的野生型和突变型EZH2选择性抑制剂。目前处于临床Π期试验，用 于治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤。【专利
技术实现思路
】本专利技术的目的在于提供一种EPZ-6438的合成方法，该方法反应条件温和，成本低， 收率高，对环境污染少，适于工业化生产。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是： 1、一种EPZ-6438的合成方法，包括以下步骤： 1)以2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯为起始主原料，2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸 甲酯中的氨基在酸性条件下，和四氢吡喃酮发生亲核加成反应，脱水、用还原剂还原，得2-甲基-3--5-溴苯甲酸甲酯(式I); 2) 2-甲基-3--5-溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性条件 下，和乙醛发生亲核加成反应，脱水、用还原剂还原，得2-甲基-3--5-溴苯甲酸甲酯(式Π);3)2-甲基-3--5-溴苯甲酸甲酯碱性条件下水解， 再与4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)_酮中的氨基反应，生成N--2-甲基-3--5-溴苯甲酰胺（式 m); 4)N--2-甲基-3--5-溴苯甲酰胺和4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯在催化剂催化下发生 偶联反应，得到EPZ-6438; 其中步骤1)中的起始原料2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯可以直接从市场上购 买(武汉普亿诺化工有限公司），也可以通过以下方法制备： 1、制取中间产物2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸 (1)按照下述摩尔比称取各原料： 2-甲基-3-硝基苯甲酸：1.0 5，5-二甲基-1，3-二溴-2，4-咪唑啉二酮:0 · 558 (2)进行苯环的溴代反应： 将符合上述配比要求的2-甲基-3-硝基苯甲酸溶解在浓硫酸中，搅拌下分批加5，5-二甲基-1，3-二溴-2，4-咪唑啉二酮。5，5-二甲基-1，3-二溴-2， 4-咪唑啉二酮有二个溴可以参与反应，实际上它是过量的。反应毕，5，5-二甲基-1，3-二溴-2，4-咪唑啉二酮转化成5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮，易溶于水，混合物倒入冰水中，产物 得到纯化。其中，浓硫酸的用量(体积)为2-甲基-3-硝基苯甲酸用量(质量)的4.0~5.0倍； 反应温度为室温，反应时间为4~6h。 合成路线为：2、制取中间产物2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯 方法一： (1)按照下述摩尔比称取各原料：2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸：1.0 碘甲烷：2.0~4.0碳酸钠： 2.0~4.0(2)进行亲核取代反应：将2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸、碘甲烷和碳酸钠按上述配比要求进行混合反应。 无机盐通过抽滤和用水洗涤除去。其中，溶剂DMF的用量(体积)为2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲 酸的用量(质量)的8~11倍;反应温度为50~70°C，反应时间为7~1Oh。合成路线为：方法二:虽然方法一的产率较高，但是用到了价格较高的碘甲烷，并且是过量的。 方法二用甲醇代替碘甲烷，和羧酸发生酯化反应得到产物。甲醇既是试剂又是溶剂，浓硫酸 是催化剂。其中，反应温度是回流，反应时间10~13h。 合成路线为： 3、制取中间产物2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯 (1)按照下述摩尔比称取各原料：2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯：1 · 0 氯化铵：3.0~5.0 铁粉： 4.0~8.0(2)进行硝基的还原反应：将2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯、氯化铵和铁粉按上述配比要求进行混合，在 混合溶剂:水/甲醇中发生硝基的还原反应，得到中间产物。硝基化合物还原成胺，常用的方法有:金属加酸还原法，催化氢化法，硫化物还原 法。由于2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯含有酯基，在强酸性条件下易水解，所以加强酸弱 碱盐氯化铵，呈弱酸性，避免了酯基的水解。其中，混合溶剂水/甲醇（1:1)的用量(体积)为 2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯用量(质量）的8~12倍;反应温度为70~90°C，反应时间为 10~13h〇 合成路线为：具体地，所述步骤1)中的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，2-甲基-3-氨基-5-溴苯 甲酸甲酯、四氢吡喃酮和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1: (1-1.5): (2-3)。具体地，所述步骤1)中2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和四氢吡喃酮亲核加成反 应温度为室温，反应时间为15_20min，还原反应温度为室温，反应时间为3-5h。合成路线为： 具体地，所述步骤2)中的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，2-甲基_3--5-溴苯甲酸甲酯、乙醛和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1:(1-1.5) :(2-3)〇 具体地，所述步骤2)中2-甲基_3--5-溴苯甲酸甲酯和 乙醛亲核加成反应温度为室温，反应时间为15_20min，还原反应温度为室温，反应时间为3-5h〇 合成路线为：[00571 具体地，所述步骤3)中2-甲基-3--5-溴苯甲酸甲 酯和4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)_酮反应的催化剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三 吡咯烷基磷，2-甲基-3--5-溴苯甲酸甲酯、4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)_酮和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷的摩尔比为1:(1-3): (1-2)〇合成路线为：其中4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)_酮可以从市场直接购买，也可以通过原料 4,6二甲基-3-氰基吡啶-2(1H)_酮进行合成。步骤为:4,6二甲基-3-氰基吡啶-2(1H)_酮在 Raney镍催化下，氰基加氢，还原成氨基。其中，催化剂用量为4,6二甲基-3-氰基P比啶-2 (1H)-酮的5%，溶剂甲醇的用量(体积)为4,6二甲基-3-氰基吡啶-2(1H)_酮（质量）的15~ 25倍，反应压力为常压，室温反应，反应时间3-4h。合成路线为： 共棒本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种EPZ‑6438的合成方法，包括以下步骤：1)以2‑甲基‑3‑氨基‑5‑溴苯甲酸甲酯为起始主原料，2‑甲基‑3‑氨基‑5‑溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性条件下，和四氢吡喃酮发生亲核加成反应，脱水、用还原剂还原，得2‑甲基‑3‑[(四氢‑2H‑4‑吡喃基)氨基]‑5‑溴苯甲酸甲酯(式Ⅰ)；2)2‑甲基‑3‑[(四氢‑2H‑4‑吡喃基)氨基]‑5‑溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性条件下，和乙醛发生亲核加成反应，脱水、用还原剂还原，得2‑甲基‑3‑[乙基(四氢‑2H‑4‑吡喃基)氨基]‑5‑溴苯甲酸甲酯(式Ⅱ)；3)2‑甲基‑3‑[乙基(四氢‑2H‑4‑吡喃基)氨基]‑5‑溴苯甲酸甲酯碱性条件下水解，再与4,6二甲基‑3‑氨甲基吡啶‑2(1H)‑酮中的氨基反应，生成N‑[(4,6‑二甲基‑2‑羰基‑1,2‑二氢‑3‑吡啶基)甲基]‑2‑甲基‑3‑[乙基(四氢‑2H‑4‑吡喃基)氨基]‑5‑溴苯甲酰胺(式Ⅲ)；4)N‑[(4,6‑二甲基‑2‑羰基‑1,2‑二氢‑3‑吡啶基)甲基]‑2‑甲基‑3‑[乙基(四氢‑2H‑4‑吡喃基)氨基]‑5‑溴苯甲酰胺和4‑(4‑吗啉甲基)苯硼酸频哪酯在催化剂催化下发生偶联反应，得到EPZ‑6438；...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：梁国斌，王雅珍，郑纯智，赵德建，张继振，
申请(专利权)人：江苏理工学院，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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