罗丹明染料的单一同分异构结合物制造技术

本发明专利技术涉及罗丹明染料的单一同分异构结合物。概括来说，本发明专利技术涉及新颖罗丹明(rhodamine)染料，其在与另一分子结合时形成单一同分异构结合产物。这些新颖罗丹明染料在所述罗丹明分子上仅含有一个用于结合的单一官能团，因此其结合产物是单一同分异构结合产物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2011年4月1日、申请号为201180022119.3、专利技术名称为“罗丹明(RHODAMINE)染料的单一同分异构结合物”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请案交叉参考本申请案主张2010年4月2日申请的美国临时专利申请案第61/320,571号的权利，此案件的内容以引用方式并入本文中。
概括来说，本专利技术涉及新颖罗丹明(rhodamine)染料，其在与另一分子结合时形成单一同分异构结合产物。
技术介绍
罗丹明染料发荧光，且已作为游离染料和与诸如蛋白质和抗体等较大分子的结合物二者广泛地用于研究(李S(LeeS)，麦克奥利菲DJ(McAuliffeDJ)，柯达玛T(KodamaT)，道卡斯AG(DoukasAG)，使用激波管的活体内经皮递送(Invivotransdermaldeliveryusingashocktube)，激波(ShockWaves)(2000)10：307-307；杰森LW(JansonLW)，雷格斯戴尔K(RagsdaleK)，卢比-菲尔斯K(Luby-PhelpsK)，富肌动蛋白胞质结构域的空间排阻的机制和大小截止值(Mechanismandsizecutoffforstericexclusionfromactin-richcytoplasmicdomains)，生物物理学期刊(BiophysJ)(1996)71：1228-1234；普R(PuR)，鲁宾逊KR(RobinsonKR)，岩藻扁鹿角菜的早期发育中的胞质钙梯度和钙调蛋白(CytoplasmiccalciumgradientsandcalmodulinintheearlydevelopmentofthefucoidalgaPelvetiacompressa)，细胞科学期刊(JCellSci)(1998)111(第21篇)：3197-3207；西屋T(NishiyaT)，熊本E(KajitaE)，堀之内T(HorinouchiT)，西本A(NishimotoA)，美和S(MiwaS)，TIR和非TIR区域在MyD88的亚细胞定位和信号传导特性中的不同角色(DistinctrolesofTIRandnon-TIRregionsinthesubcellularlocalizationandsignalingpropertiesofMyD88)，欧洲生物化学学会联合会快报(FEBSLett)(2007)581：3223-3229；坦纳GA(TannerGA)，森杜瓦RM(SandovalRM)，邓恩KW(DunnKW)，正常和囊性大鼠肾脏中磺基荧光素分泌的两光子活体内显微镜检查(Two-photoninvivomicroscopyofsulfonefluoresceinsecretioninnormalandcysticratkidneys)，美国生理学与肾生理学期刊(AmJPhysiolRenalPhysiol)(2004)286：F152-F160)。在结构上，罗丹明是一族具有呫吨核心的相关多环状荧光酮(flurone)染料。罗丹明的一般结构如下：罗丹明的胺可为伯胺、仲胺或叔胺。一种常用的荧光罗丹明染料是含有久洛尼定(julolidine)结构元素的磺基罗丹明101：磺基罗丹明101含有如下所示的二官能磺酰基：磺酰基罗丹明101已经用于包含钙成像方法以及星形胶质细胞的复染色的神经生理学实验中(尼默加翰A.(Nimmerjahn，A.)，科奇豪伏F.(Kirchhoff，F.)，科尔J.N.(Kerr，J.N.)，海默翰F.(Helmchen，F.)，磺基罗丹明101作为活体内新皮质中的星形胶质的特定标记(Sulforhodamine101asaspecificmarkerofastrogliaintheneocortexinvivo)，自然方法(NatureMethods)(2004)1：31-7)。磺基罗丹明101的磺酰氯衍生物以商标德克萨斯红(TexasRed)由西格玛-奥德里奇(SigmaAldrich)公司(圣路易斯(St.Louis)，密苏里州(MO))出售。其用于与诸多官能团、尤其与伯胺结合。德克萨斯红在约615nm下发荧光，且峰吸收在589nm处。德克萨斯红通常作为SO3和SO2Cl基团可如下文所示交换的两种单磺酰氯的混合物获得：其它罗丹明衍生物还揭示于(例如)PCT国际申请案(PCTInt.Appl.)(2009)，WO2009108905A220090903；美国专利申请公开案(U.S.Pat.Appl.Publ.)第2004054162A120040318号；美国专利第5728529号；美国专利第5686261号；PCT国际申请案(1997)，WO9700967A119970109；英国专利申请案(1995)，GB2283744A19950517中；以及由金(Kim)等人(金T.G.(Kim，T.G.)；卡斯特罗J.C(Castro，J.C)；娄德特A.(Loudet，A.)；焦J.G.-S.(Jiao，J.G.-S.)；豪彻斯哈勒R.M.(Hochstrasser，R.M.)；伯吉斯K.(Burgess，K.)；托普M.R.(Topp，M.R.)，物理化学期刊A(JournalofPhysicalChemistryA)(2006)，110(1)，20-27)揭示。尽管数个出版物显示使用二官能罗丹明染料用于结合的可能性，例如通过德克萨斯红中的一个磺酰氯基团的选择性反应(泰特斯JA(TitusJA)，郝格兰R(HauglandR)，莎茹SO(SharrowSO)，西格尔DM(SegalDM)，德克萨斯红，一种与荧光素一起用于双参数流动显微荧光测定和荧光显微镜研究的亲水性发红光荧光团(TexasRed，ahydrophilic，red-emittingfluorophoreforusewithfluoresceinindualparameterflowmicrofluorometricandfluorescencemicroscopicstudies)，免疫学方法期刊(J.Immunol.Methods)(1982)50(2)：193-204)，但双重反应性的可能性使得难以建立可靠的仅获得单一同分异构体产物的方法，此显示于图1中，其中具有两个磺酰基的二官能罗丹明染料与伯胺反应而形成两种结合同分异构产物。在一个工艺中两种同分异构结构而不是仅一种结构造成两个主要缺点：1)各批间同分异构体的比率有所变化，且产物影响效应，和2)监管要求(毒性数据、稳定性、表征等)将加倍以涵盖两种物质而不是一种物质。...

【技术保护点】
一种组合物，其包含具有以下一般结构的罗丹明(rhodamine)染料或其盐：其含有单一官能团，其中R1、R2、R3、R4和R5独立选自如下：R5为H、R4为H，R3为H，R2为H或且R1为H，其中所述罗丹明染料能够经由所述官能团与另一分子结合；以及其中取代基上的Ar是芳基，取代基上的所述R1或R2形成间隔基团，所述间隔基团在R1或R2上含有适于与另一分子结合的单一官能团。

【技术特征摘要】
2010.04.02 US 61/320,5711.一种组合物，其包含具有以下一般结构的罗丹明(rhodamine)染料或其盐：
其含有单一官能团，其中R1、R2、R3、R4和R5独立选自如下：
R5为H、
R4为H，
R3为H，
R2为H或
且R1为H，
其中所述罗丹明染料能够经由所述官能团与另一分子结合；以及其中取代基上的
Ar是芳基，取代基上的所述R1或R2形成间隔基团，所述间隔基团在R1或R2上含有
适于与另一分子结合的单一官能团。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述官能团选自由下列组成的群组：胺、
醇、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硫醇和羧酸。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述另一分子是高分子。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述高分子选自由下列组成的群组：聚合
物、蛋白质、多糖、多糖衍生物、脂质和核酸。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述蛋白质是抗体。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中所述核酸是DNA或RNA。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述盐选自由下列组成的群组：三氟乙酸
盐、氯化物、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸
式磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、
酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、
葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺

\t酸盐和对甲苯磺酸盐。
8.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔夫·布伦贝里，埃里克·林贝里，卫·贝尔茨，安东尼·德贝尔代，詹姆斯·S·斯特里克兰，
申请(专利权)人：药物影像股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US