ADAMTS13的皮下施用制造技术

本发明专利技术涉及皮下施用ADAMTS13制剂以治疗与ADAMTS13和VWF功能障碍相关的疾病或病症的方法。此外，本文提供皮下施用的ADAMTS13制剂具有出人意料得高的生物利用率的证据。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】ADAMTS13的皮下施用 相关申请案 本请要求于2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/794, 659的优 先权，该临时专利申请的公开内容据此出于所有目的全文以引用的方式并入本文中。 专利技术背景 ADAMTS(-种具有I型血栓反应素基序的去整合素和金属蛋白酶）蛋白是包含 许多保守结构域（包括锌依赖性催化结构域、富半胱氨酸结构域、去整合素样结构域）和 至少一个并在大多数情况下多个I型血栓反应素重复序列的金属蛋白酶家族（有关综述， 参见Nicholson等，BMCEvolBiol. 2005年2月4日；5(1): 11)。在进化上与金属蛋白酶 的ADAM和MMP家族相关的这些蛋白（JonesGC，CurrPharmBiotechnol.2006 年2月； 7(1) :25-31)是已与许多疾病和病症相关的分泌酶，这些疾病和病症包括血栓性血小板减 少性紫癜（TTP)(MoakeJL,SeminHematol. 2004 年 1 月；41 (1) :4-14)、结缔组织障碍、癌 症、炎症（Nicholson等）和严重恶性疟原虫疟疾（Larkin等，PLoSPathog. 2009年3月； 5(3) :el000349)。由于这些关联，ADAMTS酶已被视为许多病变的潜在治疗靶标（JonesG C，CurrPharmBiotechnol. 2006 年 2 月；7(1) :25-31)。 一个ADAMTS家族成员，ADAMTS13,在残基Tyr1605与Met1606之间裂解血管 性血友病因子（vonWillebrandfactor,vWF)。ADAMTS13活性的丧失已与许多病症，诸如 TTP(MoakeJL,SeminHematol. 2004年 1 月；41 (1):4-14)、急性和慢性炎症（Chauhan等，J ExpMed. 2008年9月1日；205(9) :2065-74)以及最近与严重恶性疟原虫疟疾（Larkin 等，PLoSPathog. 2009 年 3 月；5 (3) :el000349)相关。 血栓性血小板减少性紫癜（TTP)是一种特征在于血栓性微血管病变、血小板减少 和微血管血栓形成的障碍，其可导致各种程度的组织缺血和梗塞。在临床上，TTP患者通过 诸如以下方面的症状而诊断：血小板减少、裂红细胞（红细胞碎片）和乳酸脱氢酶水平升 高（MoakeJL.Thromboticmicroangiopathies·NEnglJMed. 2002 ;347:589-600;Moake JL.vonWillebrandfactor,ADAMTS-13,andthromboticthrombocytopenicpurpura. SeminHematol. 2004 ；41:4-14；SadlerJE,MoakeJL,MiyataT,GeorgeJN.Recent advancesinthromboticthrombocytopenicpurpura.Hematology(AmSocHematolEduc Program). 2004:407-423；SadlerJE.NewconceptsinvonWillebranddisease.Annu RevMed. 2005 ;56:173-191)。 存在两种主要类型的TTP:获得性（非遗传性/特发性）和家族性（遗传性） (TsaiΗM,LianEC.AntibodiestovonWillebrandfactor-cleavingproteasein acutethromboticthrombocytopenicpurpura.NEnglJ.Med.1998 ；339:1585-1594 ； FurlanM,LammleB.DeficiencyofvonWillebrandfactor-cleavingproteasein familialandacquiredthromboticthrombocytopenicpurpura.BaillieresClin Haematol. 1998 ; 11:509-514)。ADAMTS13基因中的遗传突变导致家族性形式的TTP，而患有 获得性TTP的人不具有突变。相反，获得性TTP的特征在于产生特异性抗体。 在1982年，Moake等在患有慢性复发性TTP的患者的血浆中发现了异常大的 血管性血友病因子（UL-vWF)多聚体（MoakeJL，RudyCK，TrollJH，WeinsteinΜ J，ColanninoNM，AzocarJ，SederRH，HongSL,DeykinD.Unusuallylargeplasma factorVIII:vonffillebrandfactormultimersinchronicrelapsingthrombotic thrombocytopenicpurpura.NEnglJMed. 1982 ;307:1432-1435)DUL-vWF与TTP之间 的关联随着由Furlan等以及Tsai和Lian独立发现大多数罹患TTP的患者缺乏裂解vWF 的血楽金属蛋白酶（现已知为ADAMTS13)而得到支持（FurlanM，RoblesR，Solenthaler M,ffassmerΜ，SandozΡ，LaemmleΒ.Deficientactivityofvonffillebrand factor-cleavingproteaseinchronicrelapsingthromboticthrombocytopenic purpura.Blood. 1997 ;89:3097-3103;TsaiΗM，Sussman，II，GinsburgD，Lankhof H,SixmaJJ，NagelRL.Proteolyticcleavageofrecombinanttype2Avon ffillebrandfactormutantsR834WandR834Q:inhibitionbydoxycyclineandby monoclonalantibodyVP-1.Blood. 1997 ；89:1954-1962；TsaiΗM,LianEC.Antibodies tovonffillebrandfactor-cleavingproteaseinacutethromboticthrombocytopenic purpura.NEnglJMed. 1998 ；339:1585-1594)〇 ADAMTS13蛋白酶是一种主要由肝脏产生的190kDa的糖基化蛋白（LevyG G，NicholsffC，LianEC，ForoudT,McClintickJN，McGeeBM，YangAY，Siemieniak DR，StarkKR，GruppoR，SarodeR，ShurinSB，ChandrasekaranV，StablerS P，SabioH,BouhassiraEE,UpshawJD，Jr.，GinsburgD,TsaiΗM.Mutationsina memberoftheADAMTSgenefamilycausethromboticthrombocytope本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗哺乳动物中的凝血障碍的方法，所述方法包括向对其有需要的所述哺乳动物皮下施用治疗有效量的包含经分离的ADAMTS13的组合物，其中ADAMTS13的所述治疗有效量为20至4,000个活性单位/千克体重。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·A·希弗兹，W·赫尔里格尔，B·普莱莫厄，H·罗滕斯滕，EM·穆欣契，
申请(专利权)人：巴克斯艾尔塔公司，巴克斯艾尔塔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US