Balasubramide衍生物的应用及制备方法技术

本发明专利技术公开了Balasubramide衍生物的应用及制备方法。本发明专利技术所述Balasubramide衍生物的结构式如式（Ⅰ）所示，所述Balasubramide衍生物具有优异的抗神经细胞炎症活性，而且均没有细胞毒性。本发明专利技术同时设计科学合理的合成线路，简单高效，获得最高80%的产率，ee值为97%以上。 （Ⅰ）。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本专利技术为专利技术名称《Balasubramide及其衍生物和合成方法及应用》、申请日为 2014年06月12日、申请号为201410260588. 4专利申请的分案申请。
[000引本专利技术设及化学合成和医药
，更具体地，设及Balasubramide衍生物的 应用及制备方法。
技术介绍
1996年，化fer等从斯里兰卡热带雨林中的芸香科黄皮属植物山黄皮 叶的氯仿提取物分离出了一种八元环内酷胺成分 (+)-balasubramide和（+)-balasubramide的生物学前体（+)-prebalamide。 芸香科黄皮属植物主要分布于亚洲的南部、东南部，少数分布于中国南部W及澳 大利亚。世界范围内大约有30种，在我国境内有近10种，分布于长江中下游及南方各省。 该属的大多数植物在我国自古即为药用植物，用于治疗上感、追疾、腹痛及胃炎等症。由于 八元内酷胺结构的重要性W及潜在的生物学价值，balasubramide及其衍生物具有重要的 研究价值，但目前未见更多相关手性（+)-balasubramide及其类似物的技术报道。 然而，现有利用植物分离提取的方法可W得到（+)-balasubramide，由于低的分离 效率和产率，对于其生物学活性方面的研究而言是远远不够。因此，探索一种较高分离效率 和产率的全合成的方法获得手性的（+)-balasubramide及其类似物，是研究和开发其应用 价值的关键。 由于八元内酷胺环的复杂结构W及多个手性碳原子，迄今为止，少见相关文献 报道balasubramide的合成，现有的文献设及balasubramide合成的报道，公开的合成 方法要么反应路线长，产率很低，要么合成的原料制备过程繁琐，反应条件特殊，限制了 balasubramide的实际合成生产和推广应用研究。未见balasubramide相关衍生物的合成 及应用技术报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有Balasubramide衍生物的不足，提供一类新 的Balasubramide衍生物的应用。 本专利技术要解决的另一技术问题是提供一种步骤简单、原料易得、产率较高的制备 方法，基于所述制备方法可W获得本专利技术所述Balasubramide衍生物。 本专利技术的目的通过W下技术方案予W实现： 提供Balasubramide的衍生物，其结构式如式（I)所示： 其中，Ri为H或-CH3;R为化、3_F-C化、4斗-〔6电、3-〇-〔6电、4-〇-〔6电、3-8'-(：化、 4-Br-C6H4、4-N〇2-CeH4或 3-CF厂CeH*。 所述Balasubramide的衍生物在制备治疗与神经细胞相关的脑保护作用药物方 面的应用，同时提供了所述Balasubramide衍生物在制备抗神经炎症药物方面的应用。 优选式（I)所示结构中Ri为H且R为4-F-CsH4时化合物在在制备治疗与神经 细胞相关的脑保护作用药物方面的应用，W及在制备抗神经炎症药物方面的应用。 本专利技术提供了一种Balasubramide及其衍生物的制备方法，包括W下步骤：SI. -锅法催化反式肉桂醒及其衍生物环氧化，获得a，0-环氧簇酸醋；S2.将Sl所得a，0-环氧簇酸醋与色胺及其类似物作用，得到prebalamide及其 衍生物；[001引S3.W孔(CF3S03)3为催化剂，使S2所得的prebalamide或其衍生物分别环合，合 成（+)-balasubramide及其衍生物。 其中，Sl所述一锅法催化反式肉桂醒及其衍生物环氧化包括W下步骤： S11.在冰浴条件下，W40% (V/V)H202水溶液为氧化剂，使用S-二苯基脯氨醇S 乙基娃酸催化一系列的反式肉桂醒及其衍生物环氧化； S12.在室溫条件下，Sll所得反应液用甲醇稀释，加入NBS(N-b;romosuccinimide， N-漠代班巧酷亚胺）和碳酸钢，合成a, 0-环氧簇酸醋。 本专利技术提供基于所述制备方法合成的Balasubramide及其衍生物。结构式如式 (I)所示： 其中，Ri为H或-CH3;R为化、S-F-C化、4斗-〔6电、3-〇-〔6电、4-〇-〔6电、3-8'-(：化、 4-Br-C6H4、4-N〇2-CeH4或 3-CF厂CeH*。本专利技术同时提供基于所述制备方法制备得到的Balasubramide及其衍生物在制 备治疗与神经细胞相关的脑保护作用药物方面的应用，同时提供了所述Balasubramide衍 生物在制备抗神经炎症药物方面的应用。 本专利技术的有益效果： 本专利技术提供了一类高对映体选择性Balasubramide衍生物，填补了有光学活性八 元内酷胺结构化合物的空白或不足，为相关手性（+)-balasubramide及其类似物的研究应 用提供有力的技术基础。 本专利技术提供了所述Balasubramide及其衍生物新的合成线路和合成方法，设计了 一条（+)-balasubramide的不对称合成路线，成功合成了Balasubramide及其衍生物。本 专利技术首先设计了科学合理的合成线路，优化了关键中间体a,0-环氧簇酸醋的合成的工 艺条件，采用优化的一锅法合成了一系列a, 0-环氧簇酸醋，获得了最高80%的产率和 97%ee值。结果表明，本专利技术所提供的优化的一锅法制备a, 0-不饱和醋的不对称环氧 化W及氧化醋化，是合成a,0-环氧簇酸醋的简单高效的方法。进一步地，基于本专利技术优 化一锅法催化反式肉桂醒及其衍生物环氧化获得的高ee值的的a,0-环氧簇酸醋，将其 与色胺及其类似物作用，得到了prebalamide及其衍生物，再WYb(CF3SO3)3为催化剂，使 prebalamide环合，合成了天然产物（+)-balasubramide及其衍生物。通过优化反应条件， 本专利技术获得了较高的收率和对映选择性。其中，（+)-balasubramide的总收率为45%W上， ee值为97%W上。 本专利技术提供了所述Balasubramide衍生物新的应用，Balasubramide衍生物均有 显著地抑制小胶质细胞产生的炎症反应作用，同时，细胞毒性实验显示运些化合物没有细 胞毒性。【附图说明】 图1本专利技术化合物对原代培养的大鼠小脑颗粒神经元营养缺乏引起的神经损伤 的脑保护作用实验结果。 图2受试组化合物对过氧化氨诱导的PC12神经细胞损伤的脑保护作用。 图3受试组化合物在k谷氨酸诱导的原代大鼠小脑颗粒神经细胞损伤中的保护 作用。 图4受试化合物对脂多糖诱导的BV-2小胶质细胞中炎症因子TNFa释放的抑制 作用。 图5受试化合物对BV-2小胶质细胞的细胞毒性作用。【具体实施方式】 下面结合附图和具体实施例进一步说明本专利技术。除非特别说明，本专利技术采用的试 剂和和设备为本领域常规使用的试剂和设备。 实施例1Balasubramide衍生物的合成方法条件研究实验 -、光学活性a，0 -环氧簇酸醋的合成 参照文献报道的方法，我们通过优化反应条件，W40% &〇2水溶液为氧化剂，使 用自制的手性亚胺类催化剂S-二苯基脯氨醇=乙基娃酸催化一系列的反式肉桂醒及其衍 生物环氧化，室溫反应地后，用甲醇稀释，再加入NBS和碳酸钢氧化醋化，室溫3h，得到了 (2S本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类Balasubramide衍生物的应用，其特征在于，应用于制备治疗与神经细胞相关的脑保护作用或抗神经炎症的药物方面；所述Balasubramide衍生物的结构式如式（Ⅰ）所示：（Ⅰ），其中，R1为H或‑CH3。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：林汉森，庞涛，李建组，张陆勇，徐渊，宣宜宁，定力，李骏，
申请(专利权)人：广东药学院，
类型：发明
国别省市：广东;44