治疗tau病变的方法技术

本发明专利技术提供治疗tau病变(tauopathy)的方法，其涉及施用抗-Tau抗体。本发明专利技术还提供了抗-Tau抗体，以及包含抗-Tau抗体的制剂，其用于在所述方法中使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗tau病变的方法交叉引用本申请要求申请日为2013年11月27日的美国专利申请No.14/092,539；申请日为2013年8月15日的国际专利申请；和申请日为2013年6月10日的美国临时专利申请No.61/833,355的权益；其每一项在此通过以其整体并入本申请。专利技术背景微管相关的蛋白tau在中枢神经系统中含量丰富，并且主要由神经元产生。Tau的主要功能是使微管稳定化。成人脑中存在6个tau同种型；tau同种型是单个基因可变剪接的产物。Tau病变(tauopathy)是一类神经退行性疾病，其由脑中所谓的神经纤维缠结(NFT)中的tau蛋白的病理学聚集而造成。tau病变的一些例子包括额颞痴呆(FTD)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性(corticobasaldegeneration)、和额颞叶变性。本领域需要用于治疗tau病变的方法，并且需适于在此类方法中使用的制剂。专利技术概述本专利技术提供治疗tau病变的方法，其涉及施用抗-Tau抗体。本专利技术还提供了抗-Tau抗体、和包含抗-Tau抗体的制剂，其用于在所述方法中使用。技术特征本专利技术的提供了在个体中降低神经元细胞和/或细胞外液中Aβ40和/或Aβ42的方法，所述方法包括对个体施用：a)有效量的抗体，所述抗体结合至细胞外tau(eTau)肽的N末端区域内的表位；或b)包含所述抗体的药物组合物。在一些实施方案中，抗体结合至eTau的氨基酸1-158内的表位。在一些实施方案中，抗体结合至eTau的氨基酸2-68内的表位。在一些实施方案中，抗体结合至eTau的氨基酸15-24内的表位。在一些实施方案中，表位在与SEQIDNO:48(eTau4)具有至少95％氨基酸序列同一性的Tau多肽内。在一些实施方案中，抗体与Tau的氨基酸7-13、25-30、19-46、或150-158内的表位结合。在一些实施方案中，所述抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体结合线性表位。在一些实施方案中，所述抗体特异性结合至表位，所述结合与表位内的氨基酸磷酸化无关。在一些实施方案中，抗体与包含如下结构的抗体竞争结合所述表位：a)轻链区，其包含(i)VLCDR1，其包含SEQIDNO:1或SEQIDNO:7的氨基酸序列；(ii)VLCDR2，其包含SEQIDNO:2或SEQIDNO:8的氨基酸序列；和(iii)VLCDR3，其包含SEQIDNO:3或SEQIDNO:9的氨基酸序列；以及b)重链区，其包含(i)VHCDR1，其包含SEQIDNO:4或SEQIDNO:10的氨基酸序列；(ii)VHCDR2，其包含SEQIDNO:5或SEQIDNO:11的氨基酸序列；和(iii)VHCDR3，其包含SEQIDNO:6或SEQIDNO:12的氨基酸序列。在一些实施方案中，当抗体是人源化抗体时，所述人源化抗体包含同种型IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4的重链区。在一些实施方案中，当抗体是人源化抗体时，所述人源化抗体是Fv、scFv、Fab、F(ab')2、或Fab'。在一些实施方案中，所述抗体通过静脉内、鞘内、或皮下施用途径来施用。在一些实施方案中，所述细胞外液是脑脊液、间质液、血液、或血液级分(例如血液级分如血浆或血清)。在一些实施方案中，所述抗体包含：a)轻链区，其包含(i)VLCDR1，其包含SEQIDNO:1或SEQIDNO:7的氨基酸序列；(ii)VLCDR2，其包含SEQIDNO:2或SEQIDNO:8的氨基酸序列；和(iii)VLCDR3，其包含SEQIDNO:3或SEQIDNO:9的氨基酸序列；以及b)重链区，其包含(i)VHCDR1，其包含SEQIDNO:4或SEQIDNO:10的氨基酸序列；(ii)VHCDR2，其包含SEQIDNO:5或SEQIDNO:11的氨基酸序列；和(iii)VHCDR3，其包含SEQIDNO:6或SEQIDNO:12的氨基酸序列。本专利技术的提供了治疗与个体内Aβ积累相关的疾病的方法，所述方法包括对个体施用：a)有效量的抗体，所述抗体结合至细胞外tau(eTau)肽的N末端区域内的表位；或b)包含所述抗体的药物组合物。在一些实施方案中，抗体结合至eTau的氨基酸1-158内的表位。在一些实施方案中，抗体结合至eTau的氨基酸2-68内的表位。在一些实施方案中，抗体结合至eTau的氨基酸15-24、eTau的氨基酸25-30、eTau的氨基酸7-13、或eTau的氨基酸19-46内的表位。在一些实施方案中，表位在与SEQIDNO:48(eTau4)具有至少95％氨基酸序列同一性的Tau多肽内。在一些实施方案中，所述抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体结合线性表位。在一些实施方案中，所述抗体特异性结合至表位，所述结合与表位内的氨基酸磷酸化无关。在一些实施方案中，抗体与包含如下结构的抗体竞争结合所述表位：a)轻链区，其包含(i)VLCDR1，其包含SEQIDNO:1或SEQIDNO:7的氨基酸序列；(ii)VLCDR2，其包含SEQIDNO:2或SEQIDNO:8的氨基酸序列；和(iii)VLCDR3，其包含SEQIDNO:3或SEQIDNO:9的氨基酸序列；以及b)重链区，其包含(i)VHCDR1，其包含SEQIDNO:4或SEQIDNO:10的氨基酸序列；(ii)VHCDR2，其包含SEQIDNO:5或SEQIDNO:11的氨基酸序列；和(iii)VHCDR3，其包含SEQIDNO:6或SEQIDNO:12的氨基酸序列。在一些实施方案中，当抗体是人源化抗体时，所述人源化抗体包含同种型IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4的重链区。在一些实施方案中，当抗体是人源化抗体时，所述人源化抗体是Fv、scFv、Fab、F(ab')2、或Fab'。在一些实施方案中，所述抗体通过静脉内、鞘内、或皮下施用途径来施用。在一些实施方案中，所述细胞外液是脑脊液、间质液、血液、或血液级分(例如血液级分如血浆或血清)。在一些实施方案中，所述抗体包含：a)轻链区，其包含(i)VLCDR1，其包含SEQIDNO:1或SEQIDNO:7的氨基酸序列；(ii)VLCDR2，其包含SEQIDNO:2或SEQIDNO:8的氨基酸序列；和(iii)VLCDR3，其包含SEQIDNO:3或SEQIDNO:9的氨基酸序列；以及b)重链区，其包含(i)VHCDR1，其包含SEQIDNO:4或SEQIDNO:10的氨基酸序列；(ii)VHCDR2，其包含SEQIDNO:5或SEQIDNO:11的氨基酸序列；和(iii)VHCDR3，其包含SEQIDNO:6或SEQIDNO:12的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述疾病是阿尔茨海默氏病。本专利技术的提供了一种在个体中的神经元细胞和/或细胞外液中降低β-淀粉样多肽(amyloidbetapolypeptide)的水平的方法，所述方法包括对个体施用药物组合物，其包含：a)有效量的抗体，所述抗体结合至细胞外tau(eTau)肽的N末端区域内的表位；或b)药学上可接受的载体。本专利技术的提供了一种分离的人源化抗体，其在个体中的神经元细胞和/或细胞外液中降低Aβ40和/或Aβ42的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在个体中治疗tau病变(tauopathy)的方法，所述方法包括对个体施用：人源化的抗‑Tau抗体，其特异性地结合Tau多肽的氨基末端(N末端)部分内的表位；其中所述施用导致个体中的CSF中Aβ40和/或Aβ42的量变化，或从神经元分泌Aβ40和/或Aβ42。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.10 US 61/833,355;2013.08.15 US PCT/US2013/1.一种药物制剂，其包含：a)抗体，其特异性地结合Tau，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQIDNO:37所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQIDNO:41所示的氨基酸序列；和b)适于对人施用的药学上可接受的赋形剂，其中所述制剂不含内毒素。2.权利要求1的药物制剂，其中所述抗体包含重链，所述重链包含所述重链可变区和人IgG4重链恒定区。3.权利要求1的药物制剂，其中所述抗体包含重链，所述重链包含所述重链可变区和人IgG4重链恒定区，其中所述重链包含铰链区，所述铰链区包含S241P取代，该编码基于Kabat编码。4.权利要求1的药物制剂，其中所述抗体包含：(...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·格里斯沃尔德普伦纳，N·E·斯塔利亚诺，V·C·丹格，S·侯赛因，J·M·布莱特，
申请(专利权)人：伊皮埃里安股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US