包含肾上腺素和柠檬酸的可注射的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及表现出改善的贮存稳定性的可注射的药物组合物，所述表现出改善的贮存稳定性的组合物包含肾上腺素和柠檬酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】包含肾上腺素和柠檬酸的可注射的药物组合物 专利
本专利技术涉及表现出改善的贮存稳定性的可注射的药物组合物。特别地，本专利技术涉 及包含肾上腺素和柠檬酸的组合物。 专利技术背景 肾上腺素（adrenaline)(也称为epinephrine)是激素和神经递质。肾上腺素在 体内具有许多功能，如调节心率、血压和空气通道直径，以及代谢的变化如能量代谢。肾上 腺素的释放是交感神经系统的战斗 -或-逃跑响应（fight-or-flight response)的关键 组成部分。 肾上腺素，（_)_3, 4-二羟基-苄基醇，是称为儿茶酚胺的单 胺中的成员。其在中枢神经系统的某些神经元以及肾上腺髓质的嗜铬细胞中由氨基酸苯丙 氨酸和酪氨酸而产生。 肾上腺素可用于适合于不同的临床适应症和给药途径，例如通过注射、通过吸入 或通过局部使用的各种制剂中。其用途包括在出血性或过敏性休克期间防治低血压；在哮 喘发作期间开放气道；限制局部施用的药物如局部麻醉剂的分布；减轻鼻塞；和/或在紧急 情况下的性能辅助（performance aid)。已知盐酸盐、硫酸盐和酒石酸氢盐用于药物组合物 中。 肾上腺素也可用于刺激或改善受试者中凝血能力从而控制出血性障碍（其有几 个原因，如凝血因子缺乏症（例如，血友病A和B或凝血因子XI或VII缺乏症）或凝血因 子抑制剂），并且还控制具有正常起作用的凝血级联（cascade)的受试者中发生的过量出 血（无凝血因子缺乏症或对于任何凝血因子的抑制剂）。这样的出血可以例如由血小板功 能缺陷症、血小板减少症或血管性血友病引起。 出血还是与手术和其它形式的组织损伤相关的一个主要问题。 肾上腺素当暴露于空气时易氧化并慢慢变黑，因此如果该问题得不到妥善解决， 那么目前肾上腺素制剂的不稳定构成贮存期间的一个主要问题。 如今，通过添加氯丁醇和通过还原剂如亚硫酸氢钠或抗坏血酸而使稀溶液部分地 稳定。不幸的是，经常观察到对于亚硫酸氢盐防腐剂的过敏性反应，使得含有亚硫酸氢盐的 制剂对于具有这样的过敏的个体是禁用的。肾上腺素含有胺基，因此其与酸形成盐，包括盐 酸盐、硼酸盐和酒石酸氢盐。酒石酸氢盐具有酸性较弱的优点并且被用于眼部，因为其溶 液具有接近泪液的pH。肾上腺素在碱性溶液中很容易被醛类、弱氧化剂和空气中的氧气破 坏。肾上腺素的其它缺点包括作用的持续时间短、其盐在溶液中分解、血管收缩作用后频繁 伴随血管舒张以及口服给药无活性。 当药物与肾上腺素组合时也观察到不稳定。例如，当盐酸利多卡因与肾上腺素盐 酸盐混合时，利多卡因的缓冲能力使静脉混合物的5. 5以上的pH(对于肾上腺素的稳定性 所必需的最大pH值）提高到约6。在这些条件下，肾上腺素盐酸盐将在几个小时内开始变 质。 美国专利申请号US 2008/0269347描述了一种具有增强的稳定性的肾上腺素制 剂。特别地，此文献中公开的制剂是可注射的制剂。该制剂包含肾上腺素、Η)ΤΑ和一种或 多种抗氧化剂如半胱氨酸、柠檬酸、乙酰半胱氨酸或硫代甘油。该制剂适合于需要肾上腺素 的任何医学病症，如过敏症、哮喘或心脏停搏。此文献中公开的制剂包含约lmg/ml的肾上 腺素。 美国专利申请号US 2012/0029085也涉及组合物的稳定化，该组合物含有儿茶酚 胺药物，例如肾上腺素。 通过包含基于氧化还原和包括缓冲剂和可逆地质子化的胺基的pKa在内的pH缓 冲原理而适当选择的pH缓冲剂和硫醇剂来实现这些组合物的稳定性。在此文献中，该稳定 化的药物注射溶液包含lmg/ml的肾上腺素。 目前市场上的药物组合物通常含有高浓度的肾上腺素，以便满足关于稳定性的要 求。在其能够给药于需要它们的受试者之前，这些组合物必须稀释。不使用稀释的组合物 的后果可能是有害的并且受试者可能失去生命。在紧急情况下，执行这一稀释行为可能浪 费宝贵的时间。此外，稀释行为可能诱发污染风险，尤其是如果必须在现场给药例如在车祸 时。 显然，仍然需要开发药物注射溶液，该药物注射溶液作为即用型药物而制备和贮 存，并且在贮存期间满足关于稳定性的要求。 专利技术概述 本专利技术涉及表现出改善的贮存稳定性的可注射的药物组合物，所述组合物包含肾 上腺素和梓檬酸。 本专利技术涉及新型的即用型溶液，其包含非常低浓度的肾上腺素并且同时具有增强 的稳定性，这使得这些溶液能够作为在紧急场所中贮存的优良选择，该紧急场所例如药房、 医院以及移动或紧急的医疗急救箱。 特别地，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含低浓度的肾上腺素和柠檬酸。在某些 实施方式中，该组合物不包含利多卡因和/或氨基酸。 本专利技术还涉及可注射的药物组合物在治疗肾上腺素-需要型病症（例如凝血障 碍、出血、过度出血和/或组织损伤或外科手术导致的出血）中的用途。 专利技术详述 本专利技术解决了提供包含肾上腺素的可注射的药物组合物的问题，该可注射的药物 组合物可以作为即用型制剂贮存。 本专利技术的专利技术人惊奇地发现，可以通过包含以下组分的制剂获得稳定数月的可注 射的药物组合物： (a) 0· 2至50 μ g/ml的肾上腺素，和 (b)柠檬酸。 在一些实施方式中，该组合物包含 (a) 0· 2至50 μ g/ml的肾上腺素，和 (b)柠檬酸， 条件是该组合物不包含利多卡因和/或氨基酸。 在其它实施方式中，该组合物包含 (a) 0· 2至4 μ g/ml的肾上腺素，和 (b)柠檬酸。 已经发现，这样的制剂在至少6个月的贮存期间是稳定的。 本专利技术的组合物不同于目前市场上的市售产品，因为市售产品以高得多的浓度水 平既包含肾上腺素又包含作为防腐剂或抗氧化剂的焦亚硫酸钠。肾上腺素的较高浓度和焦 亚硫酸钠的存在两者对于市售产品均是必须的以满足关于稳定性的要求。 本文所用的术语"肾上腺素"意指具有化学式（_)_3, 4-二羟基-苄基醇的化合物。肾上腺素（adrenaline)也称为epinephrine。 肾上腺素可以以其药学上可接受的盐的任何一种获得。已知盐酸盐、硫酸盐和酒 石酸氢盐在药物组合物中使用。在本专利技术中，优选的肾上腺素的盐是酒石酸氢盐。 肾上腺素在本专利技术的可注射的组合物中的浓度在0. 2至50 μ g/ml的范围内，例如 在0. 5至10 μ g/ml肾上腺素的范围内、例如0. 2至4 μ g/ml肾上腺素、例如0. 5至4 μ g/ml 肾上腺素、例如1至3 μ g/ml肾上腺素、例如约2 μ g/ml肾上腺素。在本专利技术的一个特别优 选的实施方式中，肾上腺素的浓度为2 μ g/ml。 在本专利技术的可注射的组合物中，柠檬酸浓度在0. 1至IOOmM的范围内，例如在1至 50mM的范围内。在本专利技术的一个特别优选的实施方式中，柠檬酸的浓度为2. 4mM。 在本专利技术的可注射的组合物中，溶液pH值在2. 5至3. 5的范围内，例如在2. 7至 3. 3的范围内。在本专利技术的一个特别优选的实施方式中，溶液的pH值是3。 在一个特别优选的实施方式中，本专利技术的可注射的组合物包含2 μ g/ml肾上腺素 和2. 4mM柠檬酸并且具有的溶液pH值为3。 本专利技术的专利技术人已经发现，0. 5mg/ml的焦亚硫酸钠的存在在40°C下显示出破坏 性和去稳定化的作用，而痕量的焦亚硫酸钠似乎显示没有任何影响。因此相信在其中溶液 存储在低于40°C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可注射的药物组合物，包含：I：(a)0.2至50μg/ml的肾上腺素，和(b)柠檬酸，和(c)无利多卡因和/或无氨基酸；或者II：(a)0.2至4μg/ml的肾上腺素，和(b)柠檬酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·汉森，佩尔·约翰松，J·金特尔，
申请(专利权)人：丹麦国家医院，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK