用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗和预防的Fe(III)络合化合物制造技术

本发明专利技术涉及用作药物、尤其是用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗和/或预防的药物的铁(III)络合化合物以及包括它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作药物、特别是用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗和/或预防的铁 (III)-2-氧代-丁二酰胺络合化合物以及包括其的药物组合物。
技术介绍
对于几乎所有的生物体来说铁是必需的微量元素，在有关血的生长和生成方 面尤为重要。在这样情况下，铁代谢的平衡主要由从老化红血球（erythrocyte)的血 红蛋白（haemoglobin)的铁回收和膳食铁的十二指肠吸收的水平来调控。被释放的铁 通过肠部、尤其是通过特定的输送系统（DMT-1、膜铁转运蛋白（ferroportin)、转铁蛋白 (transferrin)、转铁蛋白受体）被吸收，转入到血液循环系统，以此被输送到适宜的组织 和器官。 在人体中，铁元素对氧气输送、氧气吸收、例如线粒体电子传递的细胞功能以及最 终对于整个能量代谢十分重要。 人体平均含有4至5g铁，其存在于酶中，在血红蛋白和肌红蛋白中，以及以铁蛋白 和血铁黄素蛋白的形式作为积存或储备的铁。 大概一半的这些铁（约2g)作为结合在红血球的血红蛋白上的血红素铁存在。由 于这些红血球仅有有限的寿命（75-150天），因此新红血球必须不断地生成，旧红血球必须 被排除（每秒钟超过两百万红血球正在生成）。这种高再生能力通过巨噬细胞吞噬老化红 血球、将其溶解并由此回收铁用于铁代谢。由此为主要部分提供了每日红细胞生成所需约 25mg的铁的含量。 成人每日所需铁是每天0. 5到1. 5mg之间，婴儿和孕期妇女每日需要2到5mg的 天。每日铁损失（如通过皮肤和上皮细胞脱肩）很低；增大的铁损失发生在如女性月经失 血期间。大体上，失血可显著地降低铁的水平，因为每2ml失血会损失约lmg的铁。在健 康成人中，约lmg的铁的正常每日损失通常会通过每日食物摄取所替代。铁水平通过吸收 来调节，存在于食物中的铁的吸收率在6到12%之间；在缺铁的情况下，吸收率高达25%。 吸收率通过生物体基于铁需求和铁储备大小来调节。在此过程中，人体机体利用二价铁离 子和三价铁离子。通常，铁（III)化合物在足够酸性的pH值下溶解于胃中，因此能够被吸 收。铁的吸收在小肠前段通过粘膜细胞来实施。在此过程中，三价非血红素铁首先在肠细 胞膜中还原成铁（II)以便吸收，如通过铁还原酶（膜结合的十二指肠细胞色素 b)，以使得 它随后可通过转运蛋白DMT1(二价金属转运体1)的方式被输送到肠细胞中。相反，血红素 铁无需任何改变地通过细胞膜进入肠细胞。在肠细胞中，铁储藏于铁蛋白中作为仓库铁，或 者通过转运蛋白一一膜铁转运蛋白释放到血液中。铁调素（h印cidin)在此过程中起着主 要作用，因为它是铁吸收的最重要的调节因素。通过膜铁转运蛋白转运至血液中的二价铁 通过氧化酶（血衆铜蓝蛋白、亚铁氧化酶（hephaestin))转化成三价铁，然后此三价铁通过 转铁蛋白转运至生物体内的有关部位（例如参见〃Balancing acts:molecular control of mammalian iron metabolism". M. W. Hentze, Cell 117, 2004, 285-297.)〇 哺乳动物生物体不能积极地释放铁。铁代谢大体上被铁调素控制（通过从巨噬细 胞、肝细胞和肠细胞的铁的细胞释放）。 在病态情况下，减少的血清铁水平导致减少的血红蛋白水平、减少的红血球，并因 此导致贫血。 贫血的外部症状包括疲意、苍白以及集中注意力能力的减弱。贫血的临床症状包 括低血清铁水平（血铁过少）、低血红蛋白水平、低血细胞比容水平以及减少的血细胞数 量、减少的网织红细胞（reticulocyte)、升高的可溶性转铁蛋白受体水平。 缺铁症状或缺铁性贫血通过补铁来治疗。在此情况下，铁替代通过口服或通过静 脉来发生。此外，为了促进红血球的生成，红细胞生成素（erythropoietin)和其他红血球 生成刺激物质也可以用于贫血的治疗。 贫血常可追溯到营养不良或者含铁低的饮食或者含铁低的不平衡的营养习惯。此 外，贫血可因降低的或很少的铁吸收而发生，例如因为胃切除术或如克罗恩氏病（Crohn' s disease)的疾病。此外，缺铁可作为失血增多的后果而发生，例如因为损伤、强烈的月经出 血或献血而发生。此外，已知在青少年和儿童的生长阶段以及在孕妇中铁需求增多。由于 缺铁不仅导致减少的红血球生成，还会因此导致生物体的氧气供应低下，其可尤其在青少 年中导致如疲惫、苍白、集中注意力能力减弱等上述症状，导致对认知发育的长期的消极影 响，因此人们对高度有效且耐受良好的疗法特别感兴趣。 通过使用根据本专利技术的Fe(III)络合化合物，有可能通过口服而无需接受经典制 剂（即Fe (II)铁盐，如FeS04)由于氧化压力带来的副作用的巨大潜力来有效地治疗缺铁 症状和缺铁性贫血。通常是缺铁病症的消除不足的原因的较差的配合可以因此避免。 现有技术： 用于治疗缺铁病症的大量铁络合物在现有技术中已知。 这些络合化合物中的很大一部分由聚合结构构成。这些络合化合物的大部分是 铁-多糖络合化合物（W020081455586、W02007062546、W020040437865、US2003236224、 EP150085)。正是源于此领域，存在可在市场上获得的药物（如Maltofer、Venofer、 Ferinject、Dexferrum、Ferumoxytol)〇 多聚络合化合物的群组的另一大部分由铁-肽络合化合物组成（CN101481404、 EP939083、JP02083400)。 在文献中还描述有在结构上源自于大分子的Fe络合化合物，所述大分子例 如为血红蛋白、叶绿素、姜黄素和肝素（h印arin) (US474670、CN1687089、Biometals， 2009, 22, 701-710)。 此外，文献中也描述了小分子的Fe络合化合物。许多这些Fe络合化合物包括 羧酸和氨基酸作为配体。在此情况下，焦点在于天冬氨酸盐（US2009035385)和柠檬酸盐 (EP308362)作为配体。在文中还描述了包括衍生的苯丙氨酸基团作为配体的Fe络合化合 物（ES2044777)。 进一步地，文献中描述了从单体糖单元或单体和多聚体单元的组合构建的Fe络 合化合物（FR19671016)。 US 2005/0192315公开了包括喹啉化合物的药物组合物，所述药物化合物形式上 包括2-(羟基亚甲基）-丙二酰胺，因此包括丙二酰胺结构单元。相应地，它们并不包括 2_氧代-丁二酰胺结构单元。 在文献中还描述了羟基吡喃酮和羟基吡啶酮Fe络合化合物（EP159194、 EP138420、EP 107458)。与其类似的，还描述了相应的5-环体系，即羟基呋喃酮Fe络合化合 物（W02006037449)。 此外，文献（W02012130882)中还描述了应该用于缺铁性贫血的治疗的具有嘧 啶-2-醇-1_氧化物配体的？6络合化合物。冊2012163938描述了铁（111)-2,4-二氧 代-1-羰基络合化合物，其也将用于缺铁性贫血的治疗。 此外，在文献中描述了具有β -酮酰胺配体的Fe络合物，它们被提出将用于缺铁 病症的治疗（W02011117225)。在该应用中不能发现具有2-氧代-本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗和预防的铁(III)‑2‑氧代‑丁二酰胺络合化合物或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·巴克，威尔姆·布尔，苏珊娜·布尔克哈特，迈克尔·布格特，卡米洛·坎利尼，弗朗茨·迪伦贝格尔，菲力克斯·芬克，彼得·奥托·盖泽，阿里斯·卡洛格拉基斯，西蒙娜·迈耶，埃里克·菲利浦，斯蒂芬·赖姆，黛安娜·西贝尔，耶格·施密特，卡特琳·施瓦尔茨，
申请(专利权)人：维福国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH