一组木豆素结构类似化合物在抗丙肝病毒和抗艾滋病毒的应用制造技术

本发明专利技术提供了一组木豆素结构类似化合物在抗丙肝病毒和抗艾滋病毒的应用。本发明专利技术所提供的化合物具有通式I、II、III、IV和V的结构，本发明专利技术还提供了含有所述化合物作为活性成分的药物组合物；本发明专利技术化合物具有抗病毒和细菌感染、神经保护、抗代谢性疾病等药理活性，以及含有该类化合物作为活性组分的药物组合物的应用。本发明专利技术还提供了天然产物木豆素、木豆素A、木豆素C的化学全合成制备方法；为今后深入研究与开发所说化合物作为临床药物应用奠定了基础。

【技术实现步骤摘要】
一组木豆素结构类似化合物在抗丙肝病毒和抗艾滋病毒的应用本申请为基于母案专利号“201110439374.X”，专利名称“一组木豆素结构类似化合物、制备方法和应用”的分案。
本专利技术涉及一组木豆素结构类似化合物及其制备方法，还涉及所述化合物在抗病毒和抗细菌感染、神经保护、抗代谢性疾病(如骨质疏松、高血脂、高血糖)等的应用，以及含有该类化合物作为活性组分的药物组合物及其应用。本专利技术还涉及天然产物木豆素、木豆素A、木豆素C的化学全合成制备方法。
技术介绍
木豆(CaJanuscaJanL.)是豆科木豆属植物，具有广泛的药用价值，木豆种子主要功用有治疗肝肾水肿、血淋、痔疮下血等，木豆根具有清热解毒、利湿止血、止痛、杀虫等功效，主治咽喉肿痛、痔疮下血、血淋水肿、小便不利等。木豆叶则具有解毒消肿功效，主治小儿水痘、痈疽疮毒等。木豆叶中含有大量的芪类化合物，如木豆素，木豆素A，木豆素C(化学结构如图1所示)，此类化合物具有广泛的药理作用，如抗骨质疏松，芪类提取物能有效促进骨细胞形成及抑制骨细胞吸收的作用(参见药学学报,2007,42(4):386-391)；在治疗高脂血症方面，木豆芪类提取物可明显降低异常升高的血清TC和TG以及血清LDL-C水平(参见CN101204418A,2008.6.25.)。此外，木豆叶芪类提取物还具有抗脑缺血缺氧损伤作用，对脑缺血时脑组织中脑细胞膜及微血管膜的稳定性有保护作用(参见中药新药与临床药理,2006,17(3):172-174)。美国学者(参见DavidC.Hopp等US2002/0058707A1)还研究了木豆素、木豆素A和木豆素C等木豆素结构类似物(如图1所示)的降血糖作用，结果表明该类化合物均具有较好的降血糖作用，而且毒副作用都较小。木豆粗提物的抗炎和镇痛作用也得到实验的验证(参见孙邵美等中草药,1995,26(3:147-148)，实验结果发现，实验样品木豆素制剂具有明显的抗炎作用，效果强于水杨酸，且抗炎作用呈现剂量依赖关系。木豆素制剂对血管通透性的作用与对照组相比显著降低，抑制率为38.96％。此外，通过木豆素制剂对小鼠痛阈的影响研究发现，灌服木豆素制剂高低剂量组(200、120mg/kg)，均能延长小鼠痛阈，与给药前相比，延长超过一倍，说明木豆素制剂具有明显的镇痛作用。天然产物药理作用研究结果显示，木豆素及木豆叶芪类提取物具有广泛的药理作用，对多种人类重大疾病具有较强的药理活性(如骨质疏松、高血糖、高血脂、炎症、肿瘤)。尤其是其具有与雌激素相似的调节骨代谢平衡的作用机制(促进骨形成同时抑制骨吸收)，而且毒副作用小，在国内具有较深入的研究。但是，目前国内外有关木豆芪类物质的化学研究仍然局限在天然产物的提取、分离和结构鉴定等天然药物化学层面，得到的具有明确结构的类似物的数量非常有限。而且，受药物来源的限制，天然产物木豆素药理作用的深入研究难以展开。本专利的专利技术人在申请号201010256856.7的中国专利技术专利中首次完成了木豆素及木豆素A的全合成，为进一步拓展该类化合物分子结构的多样性提供了化学手段和基础。
技术实现思路
本专利技术首次通过化学手段，进一步拓展木豆素类化合物分子结构的多样性，合成、优化天然产物结构；首次合成了大量具有二苯乙烯结构骨架的新型化合物，并对合成得到的木豆素类衍生物进行药理作用活性筛选，探究揭示该类化合物的构效关系；首次研究发现该类化合物具有广泛的强抗病毒的活性(如抗HIV、HCV、流感和Cox等)。同时，提供了本专利技术化合物在神经保护、抗代谢性疾病(如骨质疏松、高血脂、高血糖)等方面的作用，为从有活性的天然产物优化到药物的实现奠定了基础。本专利技术还首次完成了木豆素C的全合成；同时，在专利201010256856.7的基础上，对木豆素又提出了另一条全新的全合成路线。为了达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术提供了具有如通式Ⅰ、II、III、IV、V所示的木豆素结构类似化合物或其药用盐，式中R1代表H，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烃基，取代或未取代芳烃基，取代或者未取代的烷氧甲酰基或者羧基。优选的，选自取代的苯基，苄基，苯乙基，苯乙烯基。R2代表H，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烃基，取代或未取代芳烃基，取代或者未取代的烷氧甲酰基或者羧基。优选的，选自取代的苯基，苄基，苯乙基，苯乙烯基。R3代表H，羧基，取代或者未取代的烷氧甲酰基，取代或者未取代的氨甲酰基，取代或者未取代的甲酰基。R4代表H，羟基，取代或者未取代的烷氧基，取代或未取代的甲酰氧基，取代或者未取代的氨基或卤素，或者异脲基。R5代表H，饱和或不饱和烃基，取代或未取代的芳基，芳环取代的不饱和烃基。优选的，选自苯乙烯基，异戊烯基，异戊基，烯丙基或3’,7’-二甲基辛-2’,6’-二烯基。R6代表H，羟基，取代或者未取代的烷氧基，取代或未取代的氨基，卤素，巯基或烷硫基。R7代表H，异戊烯基，异戊基，3’,7’-二甲基辛-2’,6’-二烯基，取代或未取代的芳基，烯丙基，卤素，取代或未取代的氨基。R8和R9可以相同，也可以不同，可分别代表H,1-18个碳的烃基。以上定义中所说的：“取代”可以是但不限于是由卤素，烷氧基，羟基，烷基，氨基，烷基氨基取代。例如“取代芳基”可以是但不限于是：由卤素，烷氧基，羟基，烷基，氨基及取代氨基等取代于各种位置的苯基。“杂芳环”可以是但不限于是吡啶环，噻吩环，呋喃环等。“烃基”可以是但不限于是碳原子数在1-18的直链或支链的烷基或环烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基等或其相应的环烷基。更优选为C1-C6的低级烷基。“烷氧基”可以是但不限于是碳原子数在1-18的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等。更优选为C1-C6的低级烷氧基。“酰基”可以是但不限于是具有1-18个碳的烃取代酰基或芳基酰基，例如甲酰基、乙酰基、异丙基酰基、正丙基酰基、烯丙基酰基、环丙基酰基、正丁基酰基、异丁基酰基、仲丁基酰基、叔丁基酰基、正戊基酰基、异戊基酰基、正己基酰基、异己基酰基、苯基酰基、甲苯基酰基等。“烷氧甲酰基”或“酯基”可以是但不限于是具有1-18个碳的烃取代酯基(烃基酰氧基)或芳基酯基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、异丙基酰氧基、正丙基酰氧基、烯丙基酰氧基、环丙基酰氧基、正丁基酰氧基、异丁基酰氧基、仲丁基酰氧基、叔丁基酰氧基、正戊基酰氧基、异戊基酰氧基、正己基酰氧基、异己基酰氧基、苯基酰氧基、甲苯基酰氧基等。“氨酰基”或“氨甲酰基”可以是具有1-18个碳的烃单取代或双取代的氨酰基或芳基氨酰基，例如N-甲基氨酰基、乙基氨酰基、异丙基氨酰基、正丙基氨酰基、烯丙基氨酰基、环丙基氨酰基、正丁基氨酰基、异丁基氨酰基、仲丁基氨酰基、叔丁基氨酰基、正戊基氨酰基、异戊基氨酰基、正己基氨酰基、异己基氨酰基、苯基氨酰基、甲苯基氨酰基等。“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。本专利技术还提供了如通式I、II、III、IV、V所示的木豆素结构类似化合物的合成方法，具体如下。本专利技术提供如通式I所示化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一组木豆素结构类似化合物在抗丙肝病毒和抗艾滋病毒的应用，所述化合物具有如通式I、II、III、IV和V所示的结构：式中R1代表H，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烃基，取代或未取代芳烃基，取代或者未取代的烷氧甲酰基或者羧基；R2代表H，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烃基，取代或未取代芳烃基，取代或者未取代的烷氧甲酰基或者羧基；R3代表H，羧基，取代或者未取代的烷氧甲酰基，取代或者未取代的氨甲酰基,取代或者未取代的甲酰基；R4代表H，羟基，取代或者未取代的烷氧基，取代或未取代的甲酰氧基，取代或者未取代的氨基或卤素，或者异脲基；R5代表H，饱和或不饱和烃基，取代或未取代的芳基，芳环取代的不饱和烃基；R6代表H，羟基，取代或者未取代的烷氧基，取代或未取代的氨基，卤素，巯基或烷硫基；R7代表H，异戊烯基，异戊基，3’,7’‑二甲基辛‑2’,6’‑二烯基，取代或未取代的芳基，烯丙基，卤素，取代或未取代的氨基；R8和R9可以相同，也可以不同，可分别代表H,1‑18个碳的烃基。

【技术特征摘要】
1.一组木豆素结构类似化合物在制备抗丙肝病毒和抗艾滋病毒药物中的应用，所述化合物为：2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基-6-[(E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯；2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基-6-[(E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸；2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基-6-[(E)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯；2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基-6-[(E)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸；2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基-6-[(E)-2-(4-羟基吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸；2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基-6-[(E)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯；2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基-6-[(E)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸；2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基-6-[(E)-2-(3-羟基吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸；2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基-6-[(E)-2-(4,6-二甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯；2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基-6-[(E)-2-(4,6-二甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸；2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基-6-[(E...

【专利技术属性】
技术研发人员：李卓荣，季兴跃，薛司徒，郑光辉，李玉环，陶佩珍，蒋建东，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11