LCA在制备治疗关节炎症或关节软骨及骨质破坏的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及化合物LCA（9,9`-O-二-(E)-阿魏酰基-内消旋-5,5`-二甲氧基开环异落叶松树脂酚）在制备治疗关节炎症或关节软骨及骨质破坏的药物中的应用。本发明专利技术利用细胞热转移技术证实了化合物LCA在细胞内可与MEK1蛋白和cathepsinK蛋白结合，通过动物试验证实了LCA可改善类风湿性关节炎大鼠症状，以上研究结果表明LCA具有同时抑制免疫炎症和防治骨质破坏的双靶点作用，在类风湿性关节炎、骨关节炎及骨质疏松等疾病的临床治疗中具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体地说，涉及天然产物9,9`-O-di-(E)-feruloyl-meso- 5,5`-dimethoxysecoisolariciresinol （9,9`-O-二-(E)-阿魏酰基-内消旋-5,5`-二甲氧基开环异落叶松树脂酚，代号LCA）在制备治疗关节炎症或关节软骨及骨质破坏的药物中的应用。
技术介绍
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。类风湿性关节炎至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症及后遗症的治疗，采取综合治疗，多数患者均能得到一定的疗效。现行治疗的目的在于：①控制关节及其它组织的炎症，缓解症状；②保持关节功能和防止畸形；滑膜炎症和关节软骨及骨质破坏是类风湿性关节炎的两大主要病理特征。MEK1（MAPKK1，丝裂原活化蛋白激酶激酶1）是一种可调节多种促炎因子（TNFα，IL-1β和 IL-6等）合成和释放的关键激酶，TNFα，IL-1β和 IL-6对类风湿性关节炎患者的滑膜炎症的反复和持续发挥着重要作用，因此针对该靶点的小分子抑制剂可以有效的抑制类风湿性关节炎动物模型的关节滑膜炎症，并且可以抑制破骨细胞的分化和功能。cathepsin K（组织蛋白酶K）属于溶酶体半胱氨酸蛋白酶中的番木瓜蛋白酶超家族成员，对软骨胞外基质Ⅱ型胶原和Aggrecan均有降解作用，是引起类风湿性关节炎患者关节软骨及骨质破坏的主要蛋白酶之一，以cathepsin K为靶点的小分子抑制剂可用于防治类风湿性关节炎、骨关节炎及骨质疏松等疾病引起的关节软骨及骨质损伤。MEK1和cathepsin K都是类风湿性关节炎治疗的重要靶点，以MEK1为靶点的抗类风湿性关节炎药物ARRY-162目前已经进入III期临床，而以cathepsin K为靶点的药物Balicatib、Relacatib被用于类风湿性关节炎、骨关节炎等疾病的治疗。关节滑膜炎症和骨质破坏是类风湿性关节炎的两个主要病理表现，目前市场上尚无同时抑制免疫炎症和防治骨质破坏双靶点的药物。9,9`-O-di-(E)-feruloyl-meso- 5,5`-dimethoxysecoisolariciresinol（9,9`-O-二-(E)-阿魏酰基-内消旋-5,5`-二甲氧基开环异落叶松树脂酚，代号LCA）是从樟科植物三桠乌药Lindera obtusiloba中分得的化合物[Ki Yong eLe.;Soon-Han Kim.;Eun Ju Jeong.;Jung Hyun Park.;Seung Hyun Kim.;Young Choong Kim.;Sang Hyun Sung. New secoisolariciresinol derivatives from Lindera obtusiloba stems and their neuroprotective activities. Planta Med, 2010, 76(3): 294-297.]，化合物结构式如(I)所示。而目前关于化合物LCA对类风湿性关节炎的治疗作用及机理还未见报道。 细胞热转移技术（cellular thermal shift assay，CETSA）是瑞典Karolinska研究所的研究人员开发出的一种根据药物配体与蛋白结合后的稳定性，直接监控细胞内靶标蛋白的技术。在2013年最新发表于《科学》（Science）杂志上的论文中对这一方法进行了详细描述，其利用了一个概念：当药物分子结合时靶蛋白通常会获得稳定。CETSA被认为是可以直接测定药物有效性的技术，有可能大大推动新药的改良和研发。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供化合物9,9`-O-二-(E)-阿魏酰基-内消旋-5,5`-二甲氧基开环异落叶松树脂酚的用途。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：第一方面，化合物9,9`-O-二-(E)-阿魏酰基-内消旋-5,5`-二甲氧基开环异落叶松树脂酚在制备可与细胞中MEK1蛋白和/或cathepsin K蛋白结合的药物中的应用。所述的细胞为RAW264.7细胞或破骨细胞。第二方面，化合物9,9`-O-二-(E)-阿魏酰基-内消旋-5,5`-二甲氧基开环异落叶松树脂酚在制备治疗关节炎症和/或关节软骨及骨质破坏的药物中的应用。所述的关节炎症为关节滑膜炎症。第三方面，化合物9,9`-O-二-(E)-阿魏酰基-内消旋-5,5`-二甲氧基开环异落叶松树脂酚在制备治疗类风湿性关节炎、骨关节炎或骨质疏松的药物中的应用。所述的化合物9,9`-O-二-(E)-阿魏酰基-内消旋-5,5`-二甲氧基开环异落叶松树脂酚的结构式如(I)所示：。LCA的结构鉴定：白色固体，1H-NMR（600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm）：7.53（1H×2, d, J=15.9 Hz, H-7``, 7```），7.00（1H×2, dd, J=1.8, 8.2 Hz, H-6``,6```），6.95（1H×2, d, J=1.8 Hz, H-2``, 2```），6.84（1H×2, d, J=8.2 Hz, H-5``,5```），6.23（1H×2, d, J=15.9 Hz, H-8``,8```），6.21（2H×2, s, H-2, 6, 2`,6`），4.40（1H×2, dd, J=5.5, 11.3 Hz H-9b, 9b`），4.14（1H×2, dd, J=5.8, 11.3Hz，H-9a, 9a`），3.86（3H×4, s, H-3, 5, 3`, 5`），3.72（3H×2, s, H-3``,3```），2.67（1H×2, dd, J=7.1, 14.0, Hz, H-7b,7b`），2.63（1H×2, dd, J=7.9, 14.0 Hz, H-7a,7a`），2.10（1H×2, m, H-8,8`）。13C-NMR (151 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 166.64（C-9, 9`），149.36（C-3``, 3```），147.90（C-4``, 4```），147.77（C-2, 2`, 5, 5`），145.04（C-7``, 7```），133.63（C-4, 4`），129.98（C-1``, 1```），125.49（C-6``, 6```），123.12，115.47（C-8``, 8```），114.37（C-5``, 5```），111.17（C-2``, 2```），106.16（C-2, 6, 2`,6`），63.82（C-9, 9`），55.74（C-3, 5, 3`, 5`），55.66（C-3``,3```），40.3（C-8, 8`），34.37（C-7,7`）。ESI-MS (m/z): 775.12 [M+H]+。为内消旋体（R，S）。本专利技术优点在于：本专利技术利用细胞热转移技术证本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物9,9`‑O‑二‑(E)‑阿魏酰基‑内消旋‑5,5`‑二甲氧基开环异落叶松树脂酚在制备可与细胞中MEK1蛋白和/或cathepsin K蛋白结合的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.化合物9,9`-O-二-(E)-阿魏酰基-内消旋-5,5`-二甲氧基开环异落叶松树脂酚在制备可与细胞中MEK1蛋白和/或cathepsin K蛋白结合的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的细胞为RAW264.7细胞或破骨细胞。
3.化合物9,9`-O-二-(E)-阿魏酰基-内消旋-5,5`-二甲氧基开环异落叶松树脂酚在制备治疗关节炎症和/或关节软骨及骨质破坏的药物中的应用。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩婷，林兵，秦路平，张巧艳，郑承剑，贾敏，蒋益萍，徐帆，陈泠，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31