本发明专利技术的多个方面提供了用于治疗半乳糖凝集素依赖性疾病的组合物。具体地说，组合物包括选择性解聚、支化的半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯，其主链主要由1,4-连接的半乳糖醛酸(GalA)部分组成，伴随较少的交替性1,4-连接的GalA和1,2-连接的鼠李糖(Rha)的主链组成，该主链转而与任意数目的主要包含1,4-b-D-半乳糖(Gal)残基和1,5-a-L-阿拉伯糖(Ara)残基的侧链连接。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术的多个方面提供了用于治疗半乳糖凝集素依赖性疾病的组合物。具体地说，组合物包括选择性解聚、支化的半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯，其主链主要由1,4-连接的半乳糖醛酸(GalA)部分组成，伴随较少的交替性1,4-连接的GalA和1,2-连接的鼠李糖(Rha)的主链组成，该主链转而与任意数目的主要包含1,4-b-D-半乳糖(Gal)残基和1,5-a-L-阿拉伯糖(Ara)残基的侧链连接。【专利说明】用于治疗人类疾病的新型糖类药物的组合物 相关申请的夺叉引用 本申请要求2011年12月28日提交的美国临时申请No. 61/580,830的权益和优 先权，该文献的全部公开内容通过引用的方式完整地并入本文。
本专利技术的多个方面涉及药用级的多糖、其药用组合物及其制备方法。本专利技术的其 他方面涉及利用这些化合物和组合物治疗疾病病况的方法，诸如至少部分与半乳糖凝集素 蛋白的异常表达或者增加的表达有关的炎症、纤维化和癌症有关的医疗状况。
技术介绍
植物和植物产品多年来通常以对动物和人产生生理功能的特定复杂有机分子的 形式被用于获得药物产品。除了单一的特定分子之外，已经探索了植物细胞的大的、复杂的 糖类分子的结构成分在正常的生理机能和疾病中对动物和人类的多种作用。在构成植物细 胞的细胞壁的复杂糖类中，果胶代表了一类已被广泛研究的分子。 为了评价果胶在动物和人的全身性循环和器官中的作用，已经尝试开发可以用作 药用化合物的修饰的果胶。 因此，对提供用作肠胃外或者肠内药用化合物的修饰的果胶和制备修饰的果胶的 方法存在需求。而且，对具有为了抑制炎症和纤维化同时保持对其他细胞和组织没有毒性 而要求的药理学性质的这些化合物存在需求。
技术实现思路
本专利技术的多个方面涉及一种用于肠胃外或肠内施用的化合物或者组合物，所述组 合物包含处于可接受药用载体中的化合物，所述化合物或者组合物用于治疗性制剂。 在一些实施方案中，所述化合物是多糖并且可以在化学上定义为阿拉伯半乳 糖-鼠李糖半乳糖醛酸聚糖（在此称为化合物G)，所述化合物G是选择性解聚的支化杂聚 物，其主链主要由1，4_连接的半乳糖醛酸（GalA)和半乳糖醛酸甲酯（MeGalA)残基组成， 伴随较少的交替性1，4-连接的GalA和1，2-连接的鼠李糖（Rha)的主链组成，该主链转而 与任意数目的主要包含1，4- β -D-半乳糖（Gal)残基和1，5- a -L-阿拉伯糖（Ara)残基或 其组合的低聚物侧链连接。其他的侧链次要组分可以包括木糖（Xyl)、葡萄糖（Glu)和岩藻 糖（Fuc)或者前述的任意组合。 在一些实施方案中，本专利技术的阿拉伯半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸聚糖化合物（化 合物G)能够减少TNF-α细胞因子从内毒素应激的单核细胞中的分泌。在一些实施方案中， 化合物G能够通过激活的巨噬细胞减少至少25 %的TNF- a的分泌。 在一些实施方案中，通过气相色谱/质谱法表征，所述1，4-连接的半乳糖醛酸残 基和半乳糖醛酸甲酯残基主链可以占总糖类摩尔含量的55到85之间的摩尔百分数，所述 交替性a-1，2-连接的鼠李糖残基和a-1，4-连接的GalA残基的支化杂聚物可以占总糖 类摩尔含量的1到6之间的摩尔百分数，所述主要分支的低聚物1，4-β-D-半乳糖可以占 总糖类摩尔含量的6到15之间的摩尔百分数，并且所述主要分支的低聚物1，5- a -L-阿拉 伯糖可以占总糖类摩尔含量的2到8之间的摩尔百分数。 在一些实施方案中，所述1，4- β -D-半乳糖残基、1，5- a -L-阿拉伯糖残基或其组 合的低聚物占总糖类摩尔含量的至少8摩尔百分数。 在一些实施方案中，在本专利技术的阿拉伯半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸聚糖化合物 中，所述1，4-β-D-半乳糖残基和1，5-α-L-阿拉伯糖残基以2:1或3:1的比例存在。 在一些实施方案中，本专利技术的化合物具有范围从40%到70% (最高为87%)的甲 氧基化程度。 在一些实施方案中，本专利技术化合物的半乳糖醛酸甲酯与半乳糖醛酸的比例在2:1 到1:2的范围内。 在一些实施方案中，本专利技术化合物的半乳糖醛酸甲酯加上半乳糖醛酸与半乳糖的 比例在4:1到7:1的范围内。 在一些实施方案中，所述1，4-0_D-Gal残基和l，5-a-L-Ara残基在本专利技术化合 物中的摩尔百分比分别可以超过总摩尔糖的10%，且二者的比例大约在1:1到3:1的范围 内。 在一些实施方案中，所述化合物是化学上定义为半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛 酸酯（化合物G)的多糖，一种平均分子量分布为2, 000到80, 000,或20, 000到70, 000,或 5, 000到55, 000道尔顿的支化杂聚物，如通过SEC-RI和/或SEC-MALLS方法确定。 在一些实施方案中，所述化合物可以是平均分子量充分降低（例如从大约2, 000 到大约80, 000D)的高度可溶解的修饰的多糖，以便与用于经由包括但不限于静脉内、皮 下、关节内、吸入、和口服这些途径多元施用的治疗性制剂相容。 在一些实施方案中，所述化合物可以基本上不含有微生物内毒素、农业杀虫剂、农 业除草剂、铜、重金属、蛋白质、含氮化合物或前述物质的任意组合。 在一些实施方案中，所述化合物可以从天然的、高度支化的、加工最少和高度甲氧 基化的USP果胶合成，所述果胶可以来自任何植物，包括但不限于柑橘类水果、苹果或者甜 菜。 在一些实施方案中，所述化合物可以从天然的、高度支化的、加工最少和高度甲氧 基化的USP果胶合成，如同从含有8-12%果胶的苹果果渣制造出的那一种。 在一些实施方案中，所述化合物可以在糖苷连接的甲氧基化α-1，4-连接的GalA 的充分受控和特异性水解情况下合成所述化合物，同时保留含有富集量的1，4-β -D-Gal 和1，5- a -L-Ara的侧链。可以通过GC-MS (气相色谱-质谱法）和AELC-PAD (阴离子交换 液相色谱-脉冲安培检测器）法定量地测定1，4- β -D-Gal和1，5- a -L-Ara的量。 在一些实施方案中，可以通过如下的方法产生所述化合物，S卩：该方法包括在1到 lOOmM还原形式的额外过渡金属离子如Cu++存在或不存在的情况下，通过从抗坏血酸产生 的离子化0Γ和/或过氧化物定向过氧化裂解糖苷键所分解代谢的解聚。其他过渡金属如 Ca++或Fe++可以用于此目的。 在一些实施方案中，所述解聚化合物可以在2°C至60°C的温度暴露在8到10之间 的pH 10到30分钟以引发受控有限的去甲氧基化，以产生与最高87%的初始水平相比甲氧 基化程度为40%到70%的解聚化合物，所产生的化合物可以称为中等甲氧基化的化合物。 认为半乳糖醛酸的完全甲氧基化是大约DE 87%。 在一些实施方案中，所述解聚组合物可以暴露于多次热酸性醇洗涤（例如在 30-80°C的温度范围内）以除去任何残留的内毒素、铜和重金属、农业污染物和其他杂质。 在一些实施方案中，当被用于处理LX2永生化人肝星状细胞时，所述化合物不会 引起生存力降低。 在一些实施方案中，当被用于处理产生半乳糖凝本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种阿拉伯半乳糖‑鼠李糖半乳糖醛酸聚糖化合物，包括1,4‑连接的半乳糖醛酸(GalA)残基和半乳糖醛酸甲酯(MeGalA)残基主链，所述主链与α‑1,2‑连接的鼠李糖残基和α‑1,4‑连接的GalA残基的交替性低聚物的支化杂聚物连接，所述鼠李糖残基携带1,4‑β‑D‑半乳糖残基、1,5‑α‑L‑阿拉伯糖残基或其组合的低聚物的主要分支，其中，所述阿拉伯半乳糖‑鼠李糖半乳糖醛酸聚糖化合物能够减少TNF‑α细胞因子从内毒素应激的单核细胞中的分泌。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·佐默，彼得·G·特拉伯，阿纳特尔·A·科尔约瑟夫，埃琳娜·契诃娃，
申请(专利权)人：卡莱克汀医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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