铱配合物及其制备方法和药用用途技术

本发明专利技术属药物化学和医药技术领域，具体涉及新的具有抗肿瘤活性的式(1)的铱配合物、制备方法及其药用用途。本发明专利技术的铱配合物具有明显抗肿瘤作用以及良好的剂量依赖关系；在对A549(非小细胞肺癌)、A2780(卵巢癌)、KB(口腔表皮癌)、MBA-MD-2314(乳腺癌)的细胞毒活性测试中，所述铱配合物的抗肿瘤活性与奥沙利铂活性相当，甚至优于奥沙利铂。本发明专利技术进一步提供所述铱配合物在制备抗肿瘤药物上的应用。

【技术实现步骤摘要】
铱配合物及其制备方法和药用用途
本专利技术属药物化学和医药
，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的铱配合物、制备方法及其药用用途。
技术介绍
癌症是现代社会威胁人类生命最为严重的疾病之一。目前全世界每年约有1000万新增癌症病例，其中死亡700万；预计到2020年每年患癌症的人数将增加到2000万。现有的抗肿瘤药物大部分具有致畸、致癌和致突变作用，且毒性较大，因此研究新型有效低毒的抗肿瘤药物刻不容缓。1969年Rosenberg，B.首次报道了顺铂的抗肿瘤活性，此后无数科学工作者对铂类抗肿瘤配合物进行了广泛和深入的研究，合成了2000多种铂类抗肿瘤活性配合物，但实际进入临床阶段的只有二十几种。目前临床广泛使用的铂配合物有顺铂、卡铂和奥沙利铂，它们具有广谱的抗肿瘤活性，已经成为首选的抗肿瘤药物之一，在治疗某些癌症方面有很好的疗效，但仍存在明显的副作用，如顺铂的肾脏和神经性毒性、卡铂的骨髓毒性，同时水溶性低，水溶液不够稳定和易产生耐药性等缺点，因此开发出高效、低毒、水溶性和稳定性好的铂配合物有相当重要的意义。为了克服已有铂类药物的缺陷，研究者们除进一步研发新型铂类药物外，还将研究范围扩大到非铂类金属配合物，以望得到疗效更好、毒性降低、克服顺铂类交叉耐药难题的配合物。近30年来，国内外许多研究组在非铂类抗癌配合物的研发上进行了大量的工作，研究较系统的金属包括钛Ti(II)、铁Fe(II)、钌Ru(II/III)、锇Os(II)、钴Co(III)、金Au(I/III)、镓Ga(III)，其中不乏一些化合物显示出良好的抗肿瘤活性。铱(I/III)配合物在潜在抗肿瘤活性方面受到的关注比较少，主要原因是铱本身固有的化学惰性使铱配合物的配体较难解离，从而导致配合物不易与机体内生物分子(如DNA、蛋白质等)相互作用，难以产生生物学活性。本专利技术的申请人拟提供新的铱配合物及其制备方法和药用用途。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供新的铱配合物，尤其是高效低毒的新型铱配合物。本专利技术的另一个目的是提供该新型铱配合物的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供该新型铱配合物在制备抗肿瘤药物上的应用，本专利技术的新的铱配合物经药理实验，结果显示，其中的部分化合物具有比奥沙利铂更强的抗肿瘤活性。本专利技术提供了如下式(1)所示的铱配合物：式中，R1为氢、含有1～6个碳原子的直链或支链烷基或1～3个卤素取代的支链烷基、含有2～6个碳原子的直链或支链烯基、含有2～6个碳原子的直链或支链炔基、含有3～6个碳原子的环烷基、含有4～6个碳原子的环烯基、含有1～6个碳原子的直链烷氧基或支链烷氧基、含有1～6个碳原子的烷酰基、氟、氯、溴、碘；R2为氢、含有1～6个碳原子的直链或支链烷基或1～3个卤素取代的支链烷基、含有2～6个碳原子的直链或支链烯基、含有2～6个碳原子的直链或支链炔基、含有3～6个碳原子的环烷基、含有4～6个碳原子的环烯基、含有1～6个碳原子的直链烷氧基或支链烷氧基、含有1～6个碳原子的烷酰基、氟、氯、溴、碘。本专利技术提供的式(1)所示铱配合物可采用但不限于下述方法制备，本专利技术制备方法的流程例示如下：将式(2)所示的二胺和水合三氯化铱反应得到式(1)所示的铱类化合物；氮气保护下，加入水合三氯化铱，冰醋酸及去离子水，小心加热至回流，缓慢滴加溶于乙二醇乙醚的手性邻二胺(2)，滴毕后继续加热回流5h。冷却至室温，除去溶剂，所得深红褐色残渣于氮气保护下170℃无溶剂加热24h。冷却，经正相硅胶柱层析分离或HPLC反相柱层析进一步纯化得相应手性邻二胺配体铱(III)配合物(1)。本专利技术进一步提供所述铱配合物在制备抗肿瘤药物上的应用。本专利技术进行了药理实验研究，结果显示式(1)所示的铱配合物具有明显抗肿瘤作用以及良好的剂量依赖关系；在对A549(非小细胞肺癌)、A2780(卵巢癌)、KB(口腔表皮癌)、MBA-MD-2314(乳腺癌)的细胞毒活性测试中，所述铱配合物的抗肿瘤活性与奥沙利铂活性相当，甚至优于奥沙利铂。进一步，本专利技术的铱配合物可制成包含安全有效量铱配合物及药用载体的各种制剂。本专利技术中，“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。本专利技术中，“药用载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。本专利技术中，“相容性”指的是组合物中各组份能和本专利技术的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。本专利技术中，药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例不是对本专利技术的任何限制。实施例1氮气保护下，25mL两颈瓶中加入70mg(0.20mmol)水合三氯化铱，加入11.5μL(0.20mmol)冰醋酸及3mL去离子水，小心加热至回流，缓慢滴加溶于1mL乙二醇乙醚的0.50mmol手性邻二胺，滴毕后继续加热回流5h。冷却至室温，旋干溶剂，所得深红褐色残渣于氮气保护下170℃无溶剂加热24h。冷却，正相硅胶柱层析分离(DCM∶MeOH＝40∶1→15∶1)，MPLC(MeCN/H2O/0.1％TFA，15％MeCN→85％MeCN)或HPLC(MeCN/H2O/0.1％TFA，25％MeCN→75％MeCN)反相柱层析进一步纯化得相应手性邻二胺配体铱(III)配合物。氯化二氯·二[(1R，2R)-1，2-二(4-氟苯基)-1，2-乙二胺]合铱(III)(1a)淡黄色固体，产率48％m.p.：260℃分解；IR(cm-1)：3215，3114，2925，2854，1674，1608，1514，1236，1162，1100，1051，1015，835，800；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.34(dd，J＝8.6，5.2Hz，8H)，7.09(partlyoverlappedbythetriplet，4H)，7.04(t，J＝8.6Hz，8H)，5.60(brs，4H)，4.33-4.17(m，4H)；13CNMR(100MHz，CD3OD)δ163.95，161.50，133.01，129.55，129.47，115.60，115.38，65.15，65.05；ESI-MSm/z：758.0，759.1，760.2，761.0，763.2[M-Cl]+.氯化二氯·二[(1R，2R)-1，2-二(4-氯苯基)-1，2-乙二胺]合铱(III)(1b)黄色固体，产率37％m.p.：260℃分解；IR(cm-1)：2923，2853，1713，1586，1494，1466，1377，1190，1094，1047，966，853，721，582，537，511；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(1)所示的铱配合物：式中，R1为氢、含有1～6个碳原子的直链或支链烷基或1～3个卤素取代的支链烷基、含有2～6个碳原子的直链或支链烯基、含有2～6个碳原子的直链或支链炔基、含有3～6个碳原子的环烷基、含有4～6个碳原子的环烯基、含有1～6个碳原子的直链烷氧基或支链烷氧基、含有1～6个碳原子的烷酰基、氟、氯、溴、碘；R2为氢、含有1～6个碳原子的直链或支链烷基或1～3个卤素取代的支链烷基、含有2～6个碳原子的直链或支链烯基、含有2～6个碳原子的直链或支链炔基、含有3～6个碳原子的环烷基、含有4～6个碳原子的环烯基、含有1～6个碳原子的直链烷氧基或支链烷氧基、含有1～6个碳原子的烷酰基、氟、氯、溴、碘。

【技术特征摘要】
1.式(1)所示的铱配合物：式中，R1和R2分别独立地为氢、含有1～3个碳原子的直链或支链烷基或1～3个卤素取代的直链或支链烷基、含有1～3个碳原子的直链或支链烷氧基、含有1～3个碳原子的烷酰基、氟、氯、溴、碘；所述的铱配合物是：氯化二氯·二[(1R,2R)-1,2-二(4-氟苯基)-1,2-乙二胺]合铱(III)(1a)；氯化二氯·二[(1R,2R)-1,2-二(4-氯苯基)-1,2-乙二胺]合铱(III)(1b)；氯化二氯·二[(1R,2R)-1,2-二(4-溴苯基)-1,2-乙二胺]合铱(III)(1c)；氯化二氯·二[(1R,2R)-1,2-二(4-甲基苯基)-1,2-乙二胺]合铱(III)(1d)；氯化二氯·二[(1R,2R)-1,2-二(4-甲氧基苯基)-1,2-乙二胺]合铱(III)(1e)；氯化二氯·二[(1R,2R)-1,2-二(4-三氟甲基苯基)-1,2-乙二胺]合铱(III)(1f)；氯化二氯·二[(1R,2R)-1,2-二(3,4-二氟苯基)-1,2-乙二胺]合铱(III)(1g)；氯化二氯·二[(1R,2R)-1,2-二(3,4-二甲氧基苯基)-1,2-乙二胺]合铱(III)(1h)；氯化二氯·二[(1S,2S)-1,2-二(4-氟苯基)-1,2-乙二胺]合铱(III)(1i)；氯化二氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙逊，杨青，昌军，宋姣，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31