包括多孔微粒的透皮装置制造方法及图纸

本发明专利技术涉及一种包括能够含有有效成分的多孔微粒的透皮装置，所述有效成分特别地是尼古丁，并涉及所述透皮装置作为药物的用途，特别地用于戒烟。本发明专利技术进一步涉及一种包括填充有有效成分的多孔微粒的透皮装置的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及多孔聚合物微粒及其与尼古丁在透皮递药系统中的结合使用的领域。本专利技术进一步涉及含有所述多孔微粒的透皮装置及其作为药物的用途。
技术介绍
若干类的固体聚合物(聚酰胺、聚丙烯腈、聚丙烯酸、聚偏二氯乙烯、交联的共聚物、氯乙烯等)因其作为结构剂、结构改进剂、皮脂吸收剂和哑光剂的化妆类用途而为人所知。在这些情况中的每一个中，重要的是配制化妆品以有利于应用，以使其具有特定的感官性质或使得有效成分能够局部递药。在Advanced Polymer Systems Inc.的专利中所公开的技术使其可以通过聚合获得固体多孔粒子(或微粒)(例如US 5,145,675和US5,156,843)。根据Advanced Polymer Systems Inc.的这些专利的聚合物特别地由单体单元组成，所述单体单元例如苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯(l'éthylèneglycol diméthacrylate)、4-乙烯基吡啶、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸烯丙酯、二醇二甲基丙烯酸酯(le glycol diméthacrylate)。微粒形式的基于交联的甲基丙烯酸甲酯/乙二醇二甲基丙烯酸酯共聚物的特定聚合物以的名称销售。这些多孔粒子具有在10和400μm之间变化的单个尺寸并由此可以物理地俘获大量的有效成分，然后以实质上受控的方式随着时间将它们释放。例如，典型的25μm球可以具有高达250,000个孔，造成近乎1ml/g的总孔容积。更通常地，此容量通过以产品的m2/g表示的比表面积测量表征。由于它们的尺寸，这些微粒不能越过角质层。这些活性剂通过简单的扩散或通过已经公开的若干刺激(机械摩擦、水合、pH、温度)而释放。这种技术更特别地适用于局部用药物产品(霜剂、凝胶、乳液、粉末、肥皂等)或美容护理产品的配制。在这两种情况下，产品改进皮肤的耐受性。例如，在医疗皮肤-美容中，基于过氧化苯甲酰维甲酸(Retin–Micro)、氟尿嘧啶(0.5％)或视黄醇和氢醌(Micro)的若干产品以凝胶或霜剂的形式销售。对于这些药物的每一种，额外的优点在于使有效成分在皮肤的表面或在表皮中的存在最大化，同时减少其进入真皮。已经报道了集结技术的组合物，由此可提及US 5,145,675和EP 0306236，它们公开了如何将某些物质例如防晒霜、防护剂、例如氟轻松醋酸酯或过氧化苯甲酰的皮肤类固醇、抗刺激剂、例如米诺地尔或维生素的预防脱发产品，以延长并受控的方式实质上局部递药在皮肤上。所用的多孔载体是例如在WO 88/01164中公开的那些，亦即苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物、或甲基丙烯酸甲酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的共聚物、或4-乙烯基吡啶和乙二醇二甲基丙烯酸酯的共聚物。通过在致孔试剂的存在下以悬浮体聚合的第一步骤，随后提取此致孔剂的步骤，然后最后掺入有效成分，来获得这些微粒。技术没有使用于透皮装置的配制中。透皮递药系统，或透皮装置，或贴剂，使用皮肤路径以提供有效成分至血液系统的直接给药，而不经过消化系统(如片剂或糖浆的情况)。透皮递药系统是用于医疗目的的可以将活性物质通过皮肤给药的粘合剂装置。除了其具有的易用性以外，此系统具有许多优点。首先，其消除了药物通过胃液、肝代谢或肠道而被降解的风险。特别有利的是以贴剂的形式提供肝脏趋于保留的分子。事实上，如果当使它们被口服给药时它们被去除或储存，它们偏离了它们的治疗目的并失去了任何效力。于此同时，贴剂消除了与摄入物质相关的消化紊乱的风险。最后，不同于造成血液系统中的浓度峰值的其他装置，贴剂以连续几个小时的良好的规律性释放在其中含有的活性物质。因此，其可以维持相对恒定的体内药物的浓度。由此最大程度地减少所讨论药物的副作用(例如消化刺激)、肝代谢(初次通过效应)和肠道降解。目前，大量的贴剂可用于各种治疗。在戒烟的情况下，尼古丁特别地使用贴剂给药。存在根据机理(在Topical Drug Bioavailability，Bioequivalence and Penetration中，V.P.Shah和H.I.Maibach，由Springer出版，1993，第53页)以及根据贴剂设计分类的若干种尼古丁贴剂，有效成分通过所述机理释放。在所列出的六类中，基于尼古丁的贴剂是单独的或组合的II类、IVa类和IVc类的那些。通过在粘合剂中直接掺合尼古丁，在此特殊情况下，不同于例如包括贮藏区的II类贴剂，通过有效成分遍布其整个表面的均匀分布，如本专利技术的IVa类贴剂具有这样的优点：具有薄厚度，并可以被切割成一定尺寸。物质的经皮吸收符合非常精确的规则：利用贴剂以控制整个使用时间的剂量。该现象对应于所考虑物质从皮肤表面至第一毛细血管层的迁移。但是能够穿透表皮的分子很稀少。目前，已知仅有十数个可通过贴剂给药。实际上，它们的物理化学特性必须使得皮肤不构成不可通过的障碍；其中尤其是，它们的分子量必须小于500道尔顿，且它们的熔点必须低于100℃。此外，贴剂内的候选物质当然必须使得皮肤耐受，从而避免任何变态反应。尼古丁的物理化学性质对于经皮肤给药是有问题的；事实上，尼古丁碱是非常迅速地穿透皮肤表面至第一毛细血管层的油状物质。此外，尼古丁是高度毒性物质。因此，当粘附贴剂时，其中含有的所有尼古丁必须不在仅仅几分钟内进入身体：其在血液中的浓度必须保持恒定在治疗剂量12小时左右。为此，在贴剂中配制尼古丁，所述贴剂的组成调节尼古丁的转移。此外，根据与尼古丁相关的贴剂的组成，菲克扩散定律可以用于确定尼古丁给药速率，以微克每小时每平方厘米贴剂表示。由此非常精确地控制注射剂量及其连续数小时的给药的连贯性。通常，在对应于有效成分穿过表皮并达到循环的血液所需时间的潜伏期之后，其浓度迅速地以指数增加直至达到对应于由贴剂确定的值的平衡状态。维持此浓度直至去除贴剂或活性物质的储备耗尽。另外，通过贴剂，如果患者显示出不耐受，治疗可以非常容易地停止。在尼古丁的情况下，只要将其去除以停止药物或者姑息物质的递药就足够了。贴剂的主要优点在于其易用性和有效成分随着时间的经调节的递药。由于难以控制尼古丁的释放动力学，已经公开了含有控制膜或固体微粒的若干装置。可以提及例如在EP 708627中的包含载体层和基体层的尼古丁贴剂，所述基体层由尼古丁和聚合物的混合物组成，所述贴剂的特征在于平均尼本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种自粘合透皮装置，其特征在于其包括载体层和自粘合基体层的结合以及可分离的保护薄膜，相对于所述自粘合基体层的总重量，所述自粘合基体层包括：a.65至93重量％的至少一种自粘合聚合物，所述至少一种自粘合聚合物选自丙烯酸类的聚合物或丙烯酸酯类的聚合物、硅酮类的聚合物、醋酸乙烯酯类的聚合物、天然胶或合成胶，它们的共聚物和它们的混合物；b.2至15重量％的能够含有有效成分的至少一种微孔固体聚合物，所述聚合物由单体单元组成，所述单体单元选自包含苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯，乙二醇二甲基丙烯酸酯、4‑乙烯基吡啶、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸烯丙酯、二醇二甲基丙烯酸酯以及它们的混合物的单体的组；以及c.5至20重量％的有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.02 FR 12519401.一种自粘合透皮装置，其特征在于其包括载体层和自粘合基体
层的结合以及可分离的保护薄膜，相对于所述自粘合基体层的总重量，
所述自粘合基体层包括：
a.65至93重量％的至少一种自粘合聚合物，所述至少一种自
粘合聚合物选自丙烯酸类的聚合物或丙烯酸酯类的聚合物、硅酮类
的聚合物、醋酸乙烯酯类的聚合物、天然胶或合成胶，它们的共聚
物和它们的混合物；
b.2至15重量％的能够含有有效成分的至少一种微孔固体聚合
物，所述聚合物由单体单元组成，所述单体单元选自包含苯乙烯、
二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯，乙二醇二甲基丙烯酸酯、4-乙烯基
吡啶、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸烯丙酯、二醇二甲基丙烯酸
酯以及它们的混合物的单体的组；以及
c.5至20重量％的有效成分。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于所述有效成分为尼古
丁。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于所述自粘合聚合
物是丙烯酸类或丙烯酸酯类的自粘合聚合物，并由选自醋酸乙烯酯、
丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸
甲酯、叔辛基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙基酯、甲基丙烯酸缩水甘油
酯或它们的混合物的单体组成。
4.根据权利要求3所述的装置，其特征在于所述单体选自丙烯酸、
丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯或它们的混合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的装置，其特征在于所述微
孔固体聚合物由乙二醇二甲基丙烯酸酯的单体单元和甲基丙烯酸甲酯
的单体单元组成。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的装置，其特征在于所述微
孔固体聚合物以平均尺寸包含在1μm和100μm之间，优选在5μm
和50μm之间，更优选在15μm和30μm之间的微粒的形式提供。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的装置，其特征在于所述微
孔固体聚合物具有包含在0.5ml/g和3.0ml/g之间，优选在1ml/g
和2ml/g之间的总孔隙容积。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的装置，其特征在于所述微
孔固体聚合物具有包含在0.2ml\...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·里贝罗多斯桑托斯，M·苏尔纳克，
申请(专利权)人：皮埃尔法布雷医药公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR