【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2012年I月12日提交的名称为“Compounds, Composit1ns andMethods For Treating Hearing Loss” 的美国临时申请号 61/585，672 以及 2012 年 8 月3日提交的名称为 “Double-Stranded Oligonucleotide Compounds and Methods of UseThereof for Treating Hearing and Balance Disorders”的 PCT 申请号 PCT/US12/49616的权益，这些专利申请整体且出于所有目的以引用方式并入本文。序列表本申请以引用方式包括核苷酸和/或氨基酸序列，这些序列存在于大小为5.044MB并在2013年I月9日以IBM-PC机格式(操作系统与MS-Windows兼容)创建的且与此一同提交的名称为“237-PCT2.ST25.txt”的文件中。
本公开涉及可用于治疗听力损失，治疗平衡障碍，促进内耳耳毛(感觉)细胞的替换、再生或保护，或实现听力恢复/再生的组合疗法，包括组合物和方法。 专利技术背景 授予本申请的受让人的PCT申请号PCT/US12/49616涉及双链RNA化合物、包含所述化合物的药物组合物及其在下调与听力损失和平衡障碍相关的靶基因(包括HES1、HES5、HEY1、HEY2、ID1、ID2、ID3、CDKN1B和N0TCH1)方面的使用方法，所述基因的抑制可用于治疗听力损失，治疗平衡障碍，促进内耳耳毛(感觉)细胞的替换、再生或保护，或实现听力恢复/...
【技术保护点】
一种HES1抑制剂、HES5抑制剂和HEY2抑制剂的组合，用于同时、单独或按顺序用于受试者以预防、治疗或延迟听力障碍、听力损失和/或平衡障碍的进展，或防止所述受试者内耳的耳(感觉)毛细胞损失。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.12 US 61/585,672;2012.08.03 US PCT/US2012/1.一种HESl抑制剂、HES5抑制剂和HEY2抑制剂的组合，用于同时、单独或按顺序用于受试者以预防、治疗或延迟听力障碍、听力损失和/或平衡障碍的进展，或防止所述受试者内耳的耳(感觉)毛细胞损失。2.一种预防、治疗或延迟受试者听力障碍、听力损失和/或平衡障碍的进展，和/或防止内耳的耳(感觉)毛细胞损失的方法，包括使用HESl抑制剂、HES5抑制剂和HEY2抑制剂。3.根据权利要求1或2所述的组合或方法，其中所述HESl抑制剂、所述HES5抑制剂和所述HEY2抑制剂将基本上同时地或按顺序施用。4.一种组合物，包含HESl抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、HES5抑制剂或其药学上可接受的盐或前药和HEY2抑制剂或其药学上可接受的盐或前药的组合；以及药学上可接受的载体。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合、方法或组合物，其中每种抑制剂独立地选自由小有机分子、蛋白、抗体或其片段、肽、拟肽和核酸分子组成的组。6.根据权利要求5所述的组合、方法或组合物，其中每种抑制剂包括核酸分子或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求6所述的组合、方法或组合物，其中第一核酸分子为结合编码HESl基因的核苷酸序列的双链寡核苷酸，第二核酸分子为结合编码HES5基因的核苷酸序列的双链寡核苷酸，以及第三核酸分子为结合编码HEY2基因的核苷酸序列的双链寡核苷酸。8.根据权利要求7所述的组合、方法或组合物，其中所述双链寡核苷酸的每一种包括具有有义链和反义链的dsRNA分子。9.根据权利要求7或8所述的组合、方法或组合物，其中连接所述核酸分子，或其中在RNAistar形成中对所述核酸分子退火。10.根据权利要求7至9中任一项所述的组合、方法或组合物，其中: 第一双链寡核苷酸包含有义链和反义链，其中: (a)每条链独立地为18至49个核苷酸长； (b)所述反义链的18至49个核苷酸的序列与编码HESl的mRNA的序列互补；并且 (c)所述有义链的18至49个核苷酸的序列与所述反义链互补； 第二双链寡核苷酸包含有义链和反义链，其中: (a)每条链独立地为18至49个核苷酸长； (b)所述反义链的18至49个核苷酸的序列与编码HES5的mRNA的序列互补；并且 (c)所述有义链的18至49个核苷酸的序列与所述反义链互补；并且 第三双链寡核苷酸包含有义链和反义链，其中: (a)每条链独立地为18至49个核苷酸长； (b)所述反义链的18至49个核苷酸的序列与编码HEY2的mRNA的序列互补；并且 (c)所述有义链的18至49个核苷酸的序列与所述反义链互补。11.根据权利要求ι-?ο中任一项所述的组合、方法或组合物，其中将所述抑制剂在同一制剂中共同施用给所述受试者。12.根据权利要求1-3和5-10中任一项所述的组合或方法，其中将所述抑制剂在不同制剂中共同施用给所述受试者。13.根据权利要求1-10中任一项所述的组合、方法或组合物，其中将所述抑制剂通过同一途径共同施用给所述受试者。14.根据权利要求1-3或5-10中任一项所述的组合或方法，其中将所述抑制剂通过不同的途径共同施用给所述受试者。15.根据权利要求13所述的组合、方法或组合物，其中将所述抑制剂通过经鼓室注射共同施用给所述受试者。16.根据权利要求13所述的组合、方法或组合物，其中将所述抑制剂经局部共同施用。17.根据权利要求16所述的组合、方法或组合物，其中所述局部施用包括向耳膜施加滴耳剂。18.根据权利要求1-3任一项所述的组合或方法，其中所述施用基本上同时进行。19.根据权利要求1-3任一项所述的组合或方法，其中所述施用按顺序进行。20.根据权利要求7至19中任一项所述的组合、方法或组合物，其中至少一种双链寡核苷酸独立地包括结构(Al): (Al) 5’(N)x-Z 3’(反义链) 3’ V -(N’)y_z”5’(有义链) 其中N和N’的每一个为 可未修饰的或被修饰的核糖核苷酸，或为非常规部分； 其中(N) X和(N’)y的每一个均为其中每个连续的N或N’通过共价键接合到下一个N或N’的寡核苷酸； 其中Z和V的每一个独立地存在或不存在，但是如果存在时，独立地为共价连接在其所存在的链的3’末端的1-5个连续核苷酸、1-5个连续非核苷酸部分或其组合， 其中z”可以存在或不存在，但是如果存在时，则为共价连接在(N’)y的5’末端的封端部分； 其中X和y的每一个独立地为18与40之间的整数； 其中(N’ )y的序列与(N)x的序列互补；并且 其中(N) X包含与选自编码HESl的mRNA、编码HES5的mRNA和编码HEY2的mRNA的mRNA互补的反义序列。21.根据权利要求20所述的组合、方法或组合物,其中在所述双链寡核苷酸中X= y =19。22.根据权利要求7至19中任一项所述的组合、方法或组合物，其中至少一种双链寡核苷酸独立地包括结构(A2): (A2)5’ N1-(N)x-Z 3’(反义链) 3’ V -N2-(NJ )y_z”5’(有义链) 其中N2、N和N’的每一个独立地为未修饰的或修饰的核糖核苷酸，或非常规部分；其中(N)X和(N’)y的每一个均为其中每个连续的N或N’通过共价键接合到相邻N或N’的寡核苷酸； 其中X和y的每一个独立地为17与39之间的整数； 其中N2共价键合到(N’)y ; 其中N1共价键合到(N) X并与选自HESImRNA、HES5mRNA和HEY2mRNA的靶mRNA错配或为选自HESlmRNA、HES5mRNA和HEY2mRNA的mRNA的互补脱氧核糖核苷酸部分；其中N1为选自由天然或修饰的尿苷、脱氧尿苷、核糖胸苷、脱氧核糖胸苷、腺苷或脱氧腺苷、脱碱基核糖部分和脱碱基脱氧核糖部分组成的组的部分； 其中z”可以存在或不存在，但是如果存在时，则为共价连接在N2-(N’ )y的5’末端的封端部分；并且 其中Z和V的每一个独立地存在或不存在，但是如果存在时，独立地为共价连接在其所存在的链的3’末端的1-5个连续核苷酸、1-5个连续非核苷酸部分或其组合； 其中(N’ )y的序列与(N)X的序列具有互补性；并且其中(N)X的序列与选自HESlmRNA(SEQ ID NO:1)、HES5mRNA(SEQ ID NO: 2)和 HEY2mRNA(SEQ ID NO: 10)中的序列的连续序列具有互补性。23.根据权利要求22所述的组合、方法或组合物,其中在所述双链寡核苷酸中X= y =18。24.—种商业包装，包含根据权利要求1或3至23中任一项所述的组合或组合物。25.根据权利要求24所述的商业包装，其中所述包装包含标签或说明书，其提供关于使用权利要求1或3至23中任一项所述的组合或组合物的方法的某些信息。26.根据权利要求25所述的商业包装，其中所述标签或说明书包括给药信息。27.根据权利要 求26所述的商业包装，其中所述标签或说明书包括使用指示。28.根据权利要求25至27中任一项所述的商业包装，其中所述标签或说明书指明根据权利要求1或3至15中任一项所述的组合适用于治疗。29.根据权利要求25至27中任一项所述的商业包...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯维特拉娜·亚当斯基，埃琳娜·费因斯坦，
申请(专利权)人：夸克制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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