乳癌的治疗制造技术

本发明专利技术描述了落入结构式I、II、III、IV、V或VI中的一个或多个的范围的一种或多种化合物在治疗三阴性乳癌中的用途。用于治疗乳癌的化合物包含式I、II、III、IV、V或VI的那些化合物，其抑制乳癌细胞的增殖和/或导致乳癌细胞的死亡，尤其是三阴性乳癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】乳癌的治疗本申请要求于2011年7月29日提交的系列号61/513，361的权益，并通过引用将其纳入。本专利技术在陆军医学研究材料和指挥部授予的准许号W81XWM-08-1-0311下由政府资助进行。政府对本专利技术拥有某些权利。本公开引用的所有文件通过引用全文纳入本文。

为乳癌的治疗。附图简述图1.证明RD162,阻断在MCF7细胞中DHT-介导的生长的图。误差线段表示每个时间点上6个孔的平均值的标准差。参见实施例1。图2.证明RD162,阻断在BCK4细胞中DHT-介导的生长的图。图3A-B.图3A，证明RD162,阻断在MCF7细胞中雌二醇(E2)-介导的生长的图。误差线段表示每个时间点上6个孔的平均值的标准差。参见实施例3。图3B，Western印迹证明在各种条件下处理48小时的雌激素受体α和α微管蛋自(加样对照)的表达。图4.证明RD162, 阻断Ε2-介导的SDF-1 (该基因参与Ε2-驱动的增殖)、孕酮受体和雄激素受体的上调的图。图5A-D.证明如实施例5所述RD162,在体内抑制DHT-介导的肿瘤生长的图。图5Α，卡尺测量的肿瘤尺寸随时间变化。图5Β，全身体内发光(IVIS)成像随时间变化。图5C，在研究结束时个体肿瘤尺寸的卡尺测量值。图在研究结束时个体肿瘤尺寸的IVIS测量值。图6A-C.图6A，四种管腔(ER+，PR+)和四种三阴性(ER-, PR-, Her2_)乳癌细胞系雄激素受体、雌激素受体和微管蛋自(作为加样对照)的Western印迹。图6B，证明RD162/在三阴性乳癌细胞系BT20中抑制细胞生长并且实际上降低细胞活力的图。图6C，证明RD162'在三阴性乳癌细胞系MDA468中抑制细胞生长并且实际上降低细胞活力的图。图7A-E.图 7A，显示使用 MDA-MB-453 细胞(AR+，ER-, HER2+，PR-)的 MTS 体外增殖测定的结果的图，表明10yMRD162'抑制由IOnM DHT诱导的增殖。图7B，显示MDA_kb2细胞的荧光素酶测定结果的图，证明RD162'以剂量依赖方式抑制由DHT诱导的增殖。图7C，显示在如实施例7所述处理的MDA-kb2细胞中核AR与总AR的比率的图。图7D和图7E，证明RD162'抑制由DHT诱导的肿瘤生长的图。图8.证明RD162,抑制三阴性乳癌细胞的生长的图。图9.证明RD162'与贺赛汀?—起抑制Her2+乳癌细胞的生长的图。图10A.显示肿瘤体积每周测量值的图。图10B.显示在实施例10所述的实验结束时肿瘤重量的图。图10C.代表性的剪切的半胱天冬酶3染色的肿瘤切片。图10D.核AR染色的图像。图11A.显示了在每个治疗组中所有小鼠的平均总通量的图。图11B.显示在匹配日(第-3天)和最后成像日(第11天)所有个体小鼠的总发光通量的图。图11C.在匹配日(第-2天)和最后成像日(第11天)两个治疗组中发光信号的图像。图11D.BrdU染色(左，400X放大)和定量(右)的代表性图像。专利技术详述本公开描述了落入结构式1、I1、II1、IV、V或VI中的一种或多种的范围内的一种或多种化合物用于治疗乳癌的用途。用于治疗乳癌的化合物包含抑制乳癌细胞增殖和/或导致乳癌细胞死亡的式1、I1、II1、IV、V或VI的化合物。1.式I和II的定义以下的定义用于式⑴和(II)。术语“烷基”是 指支链或非支链烃链，在一些实施方式中具有约1-约8个碳，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲基戊基戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基等。“取代的烷基”包含任选地由一个或多个能与这样的链相连的官能基团取代的烷基，所述官能基团如羟基、溴、氟、氯、碘、巯基或硫代、氰1基、烧硫基、杂环基、芳基、杂芳基、竣基、烧氧擬基(carbalkoyl)、烷基、烯基、硝基、氨基、烷氧基、酰氨基等，由所述官能基团取代后形成烷基基团，如三氟甲基、3-羟基己基、2-羧基丙基、2-氟乙基、羧甲基、氰基丁基等。除非另外说明，否则，本文单独或作为另一种基团的部分使用的术语“环烷基”包含饱和或部分不饱和(含有I个或多个双键)的含有1-3个环的环状烃基团，包含单环烷基、二环烷基和三环烷基，其含有总共3-20个形成环的碳，在一些实施方式中3-10个碳，形成环并且其能稠合I个或2个如芳基所述的芳族环，其包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基。“取代的环烷基”包含任选地由一个或更多取代基取代的环烷基，所述取代基如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烧基、环烷基、烷基酸氣基、烧酸基氣基、氧代、酸基、芳基擬基氣基、氣基、硝基、氛基、硫羟基和/或烧硫基和/或任意在“取代的烷基”的定义中包含的取代基，例如:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗三阴性乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是结构式(I)的化合物：其中：X选自三氟甲基和碘；W选自O和NR5，其中R5选自H、甲基、和其中D是S或O而E是N或O并且G是烷基、芳基、取代的烷基或取代的芳基；或D是S或O并且E‑G一起是C1‑C4低级烷基；R1和R2一起包含8个或更少的碳原子并且选自烷基、包含卤代烷基的取代的烷基、以及与它们所连接的碳一起的环烷基或取代的环烷基；R3选自氢、卤素、甲基、C1‑C4烷氧基、甲酰基、卤代乙酸基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、苯基、氨基、甲基氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、4‑甲磺酰基‑1‑哌嗪基、哌嗪基，和任选地由羟基、甲氧基羰基、氰基、氨基、酰氨基、硝基、氨基甲酰基、或包含甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和羟乙基氨基甲酰基的取代的氨基甲酰基取代的C1‑C6烷基或烯基，前提是R3不是甲基氨基甲基或二甲基氨基甲基；并且R4选自氢、卤素、烷基和卤代烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.07.29 US 61/513,3611.一种治疗三阴性乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是结构式(I)的化合物: 2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物选自下组: 3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物是恩杂鲁胺: 4.一种治疗三阴性乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是结构式(II)的化合物: 5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述化合物选自下组: 6.一种治疗三阴性乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是结构式(III)的化合物: 7.一种治疗三阴性乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是结构式(IV)的化合物: 8.一种治疗三阴性乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是结构式(V)的化合物: 9.一种治疗三阴性乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是结构式(VI)的化合物:并目 10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述三阴性乳癌是选自下组的亚型:基底-样型I (BLl)、基底-样型2 (BL2)、免疫调节(頂)、间充质(M)、充质干细胞-样(MSL)和管腔雄激素受体(LAR)亚型。11.如权利要求ι-?ο中任一项所述的方法，其特征在于，所述三阴性乳癌的细胞包含BRCAl突变。12.—种治疗乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述乳癌的细胞表达可检测的雌激素受体，但是所述乳癌对于内分泌治疗是耐药的，并且其中所述化合物是结构式(I)的化合物: 13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述化合物选自下组: 14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述化合物是恩杂鲁胺:15.一种治疗乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述乳癌的细胞表达可检测的雌激素受体，但是所述乳癌对于内分泌治疗是耐药的，并且其中所述化合物是结构式(II)的化合物: 16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述化合物选自下组: 17.一种治疗乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述乳癌的细胞表达可检测的雌激素受体，但是所述乳癌对于内分泌治疗是耐药的，并且其中所述化合物是结构式(II)的化合物: 18.一种治疗乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述乳癌的细胞表达可检测的雌激素受体，但是所述乳癌对于内分泌治疗是耐药的，并且其中所述化合物是结构式(IV)的化合物: 19.一种治疗乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述乳癌的细胞表达可检测的雌激素受体，但是所述乳癌对于内分泌治疗是耐药的，并且其中所述化合物是结构式(V)的化合物:20.一种治疗乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者给予治疗有效量的化合物或其药学上可...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·A·普罗特，J·瑞彻，D·克齐兰，
申请(专利权)人：麦迪韦逊前列腺治疗股份有限公司，科罗拉多大学校务委员会一个法人团体，
类型：发明
国别省市：美国;US