一种西沙必利分散片及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药制剂领域，具体涉及一种西沙必利的分散片及其制备方法。由于西沙必利口服吸收生物利用度较低，用药个体间差异较大，为此本发明专利技术提供了一种西沙必利的分散片，它含有西沙必利、羟丙基-β-环糊精和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。西沙必利经羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合后极易溶于水，并提高药物的稳定性，促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度，降低用药个体间差异。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及化学制药领域，具体涉及。专利技术背景由于现代社会生活节奏加快，饮食结构改变等诸多因素，胃动力低下发病人群日益增多，胃动力低下常导致功能性消化不良、胃食道反流等症，使人们生活质量受到很大影响。据统计我国胃病发病率大约力7%一 10%，发病人数约为3亿人左右，居世界之首。据报道，胃肠道用药一直占据较大的市场份额，世界胃肠道药品年销售额约为130亿美元，为第三大药品市场。据国内流行病学调查发现，在胃肠专科门诊病人中，涉及胃动力问题的约占50%，慢性胃炎发病率随年龄的增长而增长，50岁以上的人群可高达50%一60%。自西安杨森1993年将第三代胃动力药-西沙必利引入国内市场以来，胃动力药医院市场快速发展，现已成为国内胃肠道疾病重要的临床用药。西沙必利，英文名称Cisapride。一种胃肠道动力药，可加强并协调胃肠运动，防止食物滞留与反流，其作用机制主要是选择性地促进肠肌层神经丛节后处乙酰胆碱的释放(在时间上和数量上)，从而增强胃肠的运动；但不影响粘膜下神经丛，因此不改变粘膜的分泌。分散片是一种近几年诞生的新剂型，并收载于英国药典和中国药典中。分散片放入水中可迅速崩解，分散形成均匀的混悬液，具有服用方便，生物利用度高的特点，分散片的制备方法、生产条件和生产工艺简单；其服用方法更灵活，可以像普通片一样吞服，也可以分散到水中服用。西沙必利在人体中的口服吸收生物利用度不高，广泛的范围一般为10-50%，具有很大的个体差异性，包括个体间差异和个体内差异。西沙必利的溶解性依赖于PH，西沙必利在酸性环境中溶解度非常小，但是在胃肠道的中性环境中可溶。西沙必利的通透性非常低并且也是依赖PH环境的，在胃肠道中，当环境pH从酸性增加到中性时，西沙必利的通透性降低。由于西沙必利复杂的生物药剂学性质，研发西沙必利的具有较小的个体差异并且提高生物利用度的剂型是具有挑战性的。 羟丙基环糊精(H F-β-⑶)呈无定形，极易溶于水。它有一个疏水腔可以对药物进行包合，在药物制剂方面具有广泛的应用。主要表现在它被广泛用于难溶性药物的增溶和提高药物的稳定性，还可以促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度，在掩盖药物不良气味方面也具有一定的作用。
技术实现思路
为了增加药物的稳定性，进一步提高西沙必利的生物利用度、降低药物的毒副作用和用药的个体差异性，本专利技术提供了一种西沙必利的分散片，它含有西沙必利、羟丙基环糊精和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。所述的填充剂选自可压性淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种，特别地，所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露。西沙必利在水中的溶解度比较低，经羟丙基-β -环糊精疏水腔包合后，提高了药物的溶解度和稳定性，促进了药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度。本专利技术的目的在于提供一种能提高生物利用度的西沙必利分散片及其制备方法，并且经过反复试验将各组分筛选到本专利技术所述的重量比，意外地发现得到的分散片剂质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高。一方面，本专利技术提供一种西沙必利分散片，其由西沙必利、羟丙基-β-环糊精、填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂组成，其中所述的西沙必利与羟丙基-β -环糊精重量比为1:1-4，且西沙必利与羟丙基-β-环糊精形成包合物；所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇；所述的粘合剂选自2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种；所述的崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。在其中一些实施方案，本专利技术所述的分散片，其中所述的西沙必利、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为:西沙必利10份填充剂100-300 份崩解剂10-60份粘合剂200-800 份润滑剂0.1-15 份。在另一些实施方案，所述的分散片，其中所述的西沙必利、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为:西沙必利10份填充剂300份崩解剂30份粘合剂600份润滑剂2份。在其中一些实施方案，本专利技术所述的分散片，其中所述的润滑剂为滑石粉，所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素。在其中一些实施方案，本专利技术所述的分散片，其中所述的西沙必利与羟丙基环糊精的重量比为1:4。另一方面，本专利技术涉及一种西沙必利分散片的制备方法，其包含如下步骤:先用羟丙基-环糊精与西沙必利形成包合物，其中西沙必利与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:1-4，再将所得包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素，混合均匀，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；颗粒在40-70°C干燥5-6小时；颗粒烘干后加入低取代羟丙基纤维素和滑石粉混合，20目筛整粒，最后压片。在其中一些实施方案，本专利技术所述的制备方法，其中所述包合物的制备过程为:取羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，西沙必利过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将西沙必利的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌2-4小时，40-50°C旋转蒸发除去绝大部分乙醇，装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻 时间为12h，温度为_50°C，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50°C时，放入样品，抽真空，压力不超过20 P a,升华干燥24h，得包合物。本专利技术通过实施例1-3具体描述了西沙必利分散片及其制备工艺。本专利技术不仅仅限于该部分的实施例，任何相同功能的辅料的替换、相同或相近辅料重量的改变对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本专利技术之中。本专利技术还通过实施例4西沙必利分散片的生物利用度研究，利用现有技术中的西沙必利普通片作为参比试剂，以健康Beagle犬作为受试动物，试验结果表明本专利技术提供的西沙必利分散片较现有技术提供的西沙必利普通片生物利用度明显提高。并且本专利技术提供的西沙必利分散片较现有技术提供的西沙必利普通片在个体间差异比较小，并具有统计学意义(P〈0.05)。总之，本专利技术提供的西沙必利分散片与现有技术相比具有如下的优点:I)提高了生物利用度。本专利技术提供的西沙必利分散片与现有技术提供的西沙必利普通片相比，In(AUCch - ) UnCmax在药剂间差异具有统计学意义(P〈0.05)，本专利技术西沙必利分散片对西沙必利普通片的相对生物利用度为115.92 士 18.68%，这说明本专利技术所述西沙必利分散片与西沙必利普通片相比，生物利用度明显提高。2)降低了用药的个体间差异。西沙必利经羟丙基环糊精(H F-β-⑶)包合后极易溶于水，并提高药物的稳定性，降低了西沙必利生物代谢对PH的依赖性，因此降低了用药的个体间差异，并通过实施例4证实了这一结论。【具体实施方式】以下结合实施例来进一步解释本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。实施例1西沙必利IOg轻丙基_ β _环糊精40g甘露醇150g可压性淀粉75g微晶纤维素75g低取代羟丙基纤维素30g[0041 ] 2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液600g滑石粉2g制成1000 片。制备工艺:取处方量羟丙基-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，西沙必利过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将西沙必利的乙醇溶液慢慢加入羟丙基环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌3小时，45°本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西沙必利分散片，其由西沙必利、羟丙基‑β‑环糊精、填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂组成，其中所述的西沙必利与羟丙基‑β‑环糊精重量比为1：1‑4，且西沙必利与羟丙基‑β‑环糊精形成包合物；所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇；所述的粘合剂选自2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种；所述的崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种西沙必利分散片，其由西沙必利、羟丙基-β-环糊精、填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂组成，其中所述的西沙必利与羟丙基-β-环糊精重量比为1:1-4，且西沙必利与羟丙基-β-环糊精形成包合物；所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇；所述的粘合剂选自2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种；所述的崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的分散片，其中所述的西沙必利、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为: 西沙必利10份 填充剂100-300份 崩解剂10-60份 粘合剂200-800份 润滑剂0.1-15份。3.根据权利要求2所述的分散片，其中所述的西沙必利、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为: 西沙必利10份 填充剂300份 崩解剂30份 粘合剂600份 润滑剂2份。4.根据权利要求1-3任一所述的分散片，其中所述的润滑剂为滑石粉，所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素。...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵丽萍，冯励，安志洁，曲海霞，
申请(专利权)人：青岛市市立医院，
类型：发明
国别省市：山东;37