本发明专利技术提供治疗由LFA-1介导的疾病的化合物和方法。尤其，本申请中描述了LFA-1拮抗剂，而且将这些拮抗剂用于治疗由LFA-1介导的疾病。本发明专利技术的一个方面提供治疗由LFA-1介导的疾病的诊断方法，和在诊断出病人患有LFA-1介导的疾病之后给药LFA-1拮抗剂。在一些实施方案中，被治疗的由LFA-1介导的疾病为干眼症。本申请还提供了鉴定作为LFA-1拮抗剂的化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2006年5月17日，申请号为200680017188. 4，专利技术名称为“”的专利技术专利申请的分案申请。夺叉参考本申请要求下列申请的权益2005年5月17日申请的美国临时申请No. 60/681，684 ;2005年5月17日申请的美国临时申请No. 60/681，722 ;2005年5月17日申请的美国临时申请No. 60/681，772，和2005年5月17申请的美国临时申请No. 60/681，723，每个申请的全文在此结合进来作为参考。
技术介绍
眼科疾病，干眼病是眼疾患者的常见疾病。未解决的干眼病症状能够导致角膜上皮细胞表面的腐蚀和磨损，提高了对传染病的易感性。疾病的发展可能导致角膜溃疡，甚至失明。各种刺激物、损伤和医疗设备使人们的泪腺分泌物开始减少，导致保护和滋养眼表面的泪水处于缺乏水平。还有一些环境因素能够引起和/或促使眼泪产生数量和质量的降低，所述因素例如为高纬度、干旱和多风的气候、空气污染、来自中央暖气和中央空调的干燥空气，以及暴露于香烟中。甚至于计算机的广泛使用也是一个起作用的因素，因为研究显示其使注意力集中于计算机屏幕上的使用者的眨眼率明显降低。一些眼护理方面的进步也促使最近干眼病患者数量增加，其开始于采用隐形眼镜，而目前流行LASIK法校正视力。使用隐形眼镜导致眼镜吸收了泪膜，引起眼睑中结膜的生理疼痛。LASIK可能具有因眼损伤而引起的继发副作用，因为在激光折射手术过程中神经通常被切断或融化，其会导致至少暂时的几个月的干眼病症状。疾病和一些身体不适可能使人易于患干眼病，这些疾病包括过敏症、糖尿病、泪腺缺陷、狼疮、帕金森病、金格伦综合症、类风湿性关节炎、红斑痤疮和其它疾病。针对其它疾病的药物治疗可能导致干眼病或使其恶化，包括利尿剂、抗抑郁剂、抗过敏药物、避孕药丸、减充血剂和其它药剂。与年龄有关的变化也可能诱使干眼病或使其恶化。更年期后的妇女经历激素水平的变化，其会产生干眼病或使其恶化，而且甲状腺不平衡也可能导致类似的变化。最后，变老现象本身也会导致油脂分泌减少，从而导致干眼病。直至最近，治疗性措施仍只限于用以提高眼的水分水平的缓解措施。这种干预方法最通常是借助于作为人工眼泪的滴眼液来实现。这些液体通常为溶液，每天滴一次或多次。对于更严重的干眼病情况而言，结合了增稠剂或眼凝胶的人工泪液可以增加保留在眼部的膜层的量。或者，可以使用几种夜用药膏来治疗。增稠溶液、凝胶和药膏的局限性在于施用后会显著损害视力，因此其很少被用于需要在觉醒、活动时刻大量施用的一般患者中。另一个缓解措施是建立暂时性泪道阻塞，或者甚至是通过外科手术关闭眼泪进入与眼相邻的鼻腔的正常排泪途径。但是，这些措施都不能有效治疗这种疾病。因此，希望研制出能够有效治疗干眼病，优选以最小的副作用治疗的药剂。专利技术概述一方面，本专利技术提供治疗由LFA-I介导的炎症性疾病的方法，该方法通过向患者施用有效量的单独的LFA-I拮抗剂或者与其它治疗药剂相结合的LFA-I拮抗剂来进行。在本专利技术的一些实施方案中，本专利技术的LFA-I化合物所要治疗的疾病为抗LFA-I抗体，Raptiva已显示出治疗效果或者已显示出对于疾病组织中的炎症细胞具有作用的疾病。可以用本专利技术的化合物治疗患有免疫介导的过敏性疾病，包括鼻炎的病人，用以减轻与LFA-I介导的免疫和/或过敏反应相关的炎症。在一些实施方案中，经口或鼻输送喷雾溶液或分散粉末的局部给药方式可以用于治疗哮喘或其它由LFA-I介导的肺部炎症性疾病。在一些实施方案中，本专利技术的乳膏制剂可以用于将LFA-I拮抗剂局部施用于患有由LFA-I介导的皮肤病，例如湿疹和牛皮癣的皮肤上。在一些实施方案中，在动物试验中通过口服途径给药LFA-I拮抗剂的口服制剂，已知该LFA-I拮抗剂口服制剂在系统水平下的吸收性很差，其可用于在胃肠道(GI)炎症疾病的治疗中局部输送LFA-I拮抗剂，所述胃肠道炎症疾病包括克罗恩氏病和过敏性肠综合征，或由LFA-I或其它白细胞整联蛋白，包括VLA4和Mac-I介导的其它GI疾病。在一些实施方案中，由LFA-I介导的疾病为眼疾病。在一些实施方案中，由LFA-I 介导的炎症性疾病为干眼病。尤其，本专利技术的方法可以用于治疗干眼综合症。该综合症包括由下述原因引起的症状角膜结膜干燥、金格伦综合症、角膜受伤、与年龄相关的干眼病、史蒂文斯-约翰逊综合症、先天性无泪症、药物副作用、感染、赖利-戴综合症、结膜纤维化、眼压、腺体和组织的损坏、眼部瘢痕类天疱疮、睑炎、自体免疫和其它免疫缺陷疾病、过敏、糖尿病、泪腺缺乏、狼疮、帕金森病、金格伦综合症、类风湿性关节炎、红斑狼疮，在干燥空气、空气传播的颗粒、烟和烟雾环境中的过度暴露，以及不能眨眼，以及其它疾病。许多患有干眼病的病人还可能有潜在的自体免疫疾病，金格伦综合症。目前公认的确定病人的诊断标准包括临床征兆和口干症状。本专利技术化合物的漱口液或锭剂可以用于治疗该症状。将皮肤乳膏施用于眼睑外表面就会使LFA-I拮抗剂通过眼睑到达眼睑内衬和中间的结膜组织和副泪腺，人们就是希望将这种皮肤乳膏用于治疗由LFA-I介导的眼睑和眼的炎症，尤其是治疗干眼病。本专利技术的另一个方面提供药物组合物，其包括在治疗由LFA-I介导的炎症性疾病的方法中施用的LFA-I拮抗剂。在一些实施方案中，由LFA-I介导的炎症性疾病为眼疾病，为了治疗该疾病而提供包括LFA-I拮抗剂的药物组合物。在一些实施方案中，由LFA-I介导的炎症性疾病为干眼病，为了治疗该疾病而提供包括LFA-I拮抗剂的药物组合物。还提供，该组合物可以进一步包括另一种治疗药剂，其在同一制剂中或者分别地共施用。在一些实施方案中，药物组合物经口服、注射、鼻内、吸入、直肠、局部、滴至眼表面或经皮肤给药。在另一个方面中，本专利技术提供组合物制剂，其在治疗由LFA-I介导的炎症性疾病的方法中给药。在一些实施方案中，提供组合物的胃滞留制剂，用于在治疗由LFA-I介导的炎症性疾病中给药。在一些实施方案中，提供组合物的胃滞留制剂，用于在眼疾的治疗中给药，该眼疾为由LFA-I介导的炎症性疾病。在一些实施方案中，提供组合物的眼用制剂，用于在眼疾的治疗中给药，该眼疾为由LFA-I介导的炎症性疾病。在一些实施方案中，提供眼用组合物制剂，用于在治疗由LFA-I介导的炎症性疾病中给药，其为溶液、乳膏、粉末、悬浮液、喷雾、凝胶、固体，等等。本专利技术的一些实施方案还提供了受控的释放剂型。在本专利技术的一些实施方案中，将本专利技术的化合物制成前药。 在另ー个方面中，提供了用在本专利技术的方法中的化合物。可用于本专利技术的方法中的化合物包括抗体、抗体片段、多肽、肽、聚合物和有机小分子。在本专利技术的方法的另ー个实施方案中，将Raptiva用在治疗干眼病的眼用制剂中。本专利技术的ー个方面将诊断过程与用LFA-I拮抗剂进行治疗的方法相结合。在ー个实施方案中，对金格伦综合症进行诊断试验，并在对疾病进行诊断之后，向病人施用本文中所述的LFA-I拮抗剂。在另ー个实施方案中，进行干眼病诊断试验，并在对干眼病进行诊断之后，向病人施用本文中所述的LFA-I拮抗剂。将本申请中提供化合物施用于患有由LFA-I介导的炎症性疾病的患者，用以提高泪水或粘液素的产生。优选，所治疗的炎症性疾病为干眼病。在另ー个方面中本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·盖德特，J·伯尼尔，
申请(专利权)人：萨可德生物科学公司，
类型：发明
国别省市：
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