【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及苯丙氨酸类衍生物在肝脏、肺部和肾部疾病中的用途。
技术介绍
1、肝脏的主要功能是进行营养物质的代谢，解毒清除有害物质，调节血液等，是机体内主要的代谢器官。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，nafld)指无过量饮酒史和无明确病因引起的，肝细胞内脂质过量堆积导致的肝脏的慢性代谢性疾病，nafld已经成为我国第一大慢性肝病。疾病可进一步发展为肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌，其患病率逐年增加。目前，尚未有治疗nafld的特效药物批准用于临床。
2、肝纤维化是一类由于慢性肝损伤而产生的损伤-修复反应，是一个病理过程，可会逐步地发展成为肝硬化、肝癌和肝功能衰竭甚至死亡，其主要病理特征就是肝损伤之后的细胞外基质异常增生。肝损伤后，肝细胞分泌促炎性细胞因子，使静息状态下的肝星状细胞(hscs)被激活并促进hsc转化为肌成纤维细胞；被激活的hscs逐渐发生形态变化并失去储存脂滴的能力，产生大量以胶原蛋白为主的ecm成分和促炎介质，沉积于肝组织内，诱导肝细胞坏死和凋亡，最终导致肝脏结构的破坏和肝纤维化的形成。转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，tgf-β1)在促进肝纤维化的过程中起着关键的调控作用，tgf-β1能够激活下游信号调控因子smad2和smad3，进而调节胶原代谢，促进肝纤维化。tgf-β1/smad信号紊乱是ecm合成与降解失衡的关键因素，抑制tgf-β1/smad通路可
3、肺纤维化(idiopathicpulmonary fibrosis，ipf)是一种原因不明的慢性进行性的肺间质疾病，肺纤维化患者的肺成纤维细胞过度增殖和细胞外基质(extracellularmatrix，ecm)过度沉积，主要特征为肺间质瘢痕形成和肺功能不可逆下降。ipf发生的危险因素主要有吸烟、大气污染如有毒有害气体、病毒感染和职业暴露等。ipf发病机制复杂，肺成纤维细胞表型向肌成纤维细胞转化是其关键的发病机制之一，持续的上皮细胞损伤会引起上皮细胞的异常活化进而分泌大量的生长转化因子-β(transforming growth factor-β，tgf-β)。可导致肺成纤维细胞病灶形成及细胞外基质(extracellular matrix，ecm)大量生成及沉积，引起肺组织异常损伤修复，纤维疤痕生成。
4、因此开发治疗非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、肝纤维化、肝硬化、肺纤维化或肾纤维化的药物具有重要的临床意义。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本专利技术提供苯丙氨酸类衍生物，其在肝脏和肺部疾病中具有预防、处理、治疗或减轻的用途，特别是在预防、处理、治疗或减轻非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、肝纤维化、肝硬化、肺纤维化或肾纤维化中的用途。具体的，本专利技术通过验证所述苯丙氨酸类化合物对tgf-β诱导大鼠肝星状细胞的抑制作用、对胆管结扎小鼠肝纤维化的抑制作用、对tgf-β诱导人胚肺成纤维细胞的抑制作用和对tgf-β诱导人肾皮质近曲小管上皮细胞的抑制作用，证明其具有预防、处理、治疗或减轻非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、肝纤维化、肝硬化、肺纤维化或肾纤维化中的用途。
2、一方面，本专利技术提供了式i所示化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、其前药或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、肝纤维化、肝硬化、肺纤维化或肾纤维化；
3、
4、其中：
5、r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、d、卤素、-cn、-no2、-oh、c1-10烷基、c3-10环烷基、c1-10烷氧基、c6-14芳基、c6-14芳氧基、rac(＝o)o-和ras(＝o)2o-，ra选自c1-10烷基、c1-10卤代烷基、c3-10环烷基和c6-14芳基，其中所述的c6-14芳基和c6-14芳氧基各自独立任选地未被取代或被1-3个选自h、d、卤素、-oh的取代基所取代；任选地，r1、r2与它们相连的原子一起、或r2、r3与它们相连的原子一起形成c6-14芳基；优选地，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、d、卤素、-cn、-no2、-oh、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基、c6-10芳氧基、rac(＝o)o-和ras(＝o)2o-，ra优选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基和c6-10芳基，其中所述的c6-10芳基和c6-10芳氧基各自独立任选地未被取代或被1-3个选自h、d、卤素、-oh的取代基所取代；任选地，r1、r2与它们相连的原子一起、或r2、r3与它们相连的原子一起形成c6-10芳基；
6、r6选自h、d、c1-10烷基和c3-10环烷基；优选地，r6选自h、d、c1-6烷基和c3-6环烷基；
7、r7选自h、d和-orb；其中rb选自h、c1-10烷基、c3-10环烷基、c1-10烷基-c(＝o)-、c3-10环烷基-c(＝o)-和c6-14芳基-c(＝o)-；优选地，r7选自h、d和-orb；其中rb选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷基-c(＝o)-、c3-6环烷基-c(＝o)-和c6-10芳基-c(＝o)-；
8、r8、r9各自独立地选自h、-nhrc、-ord、c1-10烷基、c3-10环烷基、c1-10烷基-o-c(＝o)-、c3-10环烷基-o-c(＝o)-、c6-14芳基-o-c(＝o)-、c6-14芳基-c1-4烷基-o-c(＝o)-、c1-10烷基-s(＝o)2-、c1-10卤代烷基-s(＝o)2-、c3-10环烷基-s(＝o)2-、c6-14芳基-s(＝o)2-、c1-10烷基-c(＝o)-、c3-10环烷基-c(＝o)-和c6-14芳基-c(＝o)-；其中rc选自h、c1-10烷基、c3-10环烷基、c1-10烷基-o-c(＝o)-、c3-10环烷基-o-c(＝o)-、c6-14芳基-o-c(＝o)-、c6-14芳基-c1-4烷基-o-c(＝o)-、c1-10烷基-s(＝o)2-、c1-10卤代烷基-s(＝o)2-、c3-10环烷基-s(＝o)2-、c6-14芳基-s(＝o)2-、c1-10烷基-c(＝o)-、c3-10环烷基-c(＝o)-和c6-14芳基-c(＝o)-，rd选自h、c1-10烷基、c3-10环烷基、c1-10烷基-c(＝o)-、c3-10环烷基-c(＝o)-和c6-14芳基-c(＝o)-；优选地，r8、r9各自独立地选自h、-nhrc、-ord、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷基-o-c(＝o)-、c3-6环烷基-o-c(＝o)-、c6-10芳基-o-c(＝o)-、c6-10芳基-c1-4烷基-o-c(＝o)-、c1-6烷基-s(＝o)2-、c1-6卤代烷基-s(＝o)2-、c3-6环烷基-s(＝o)2-、c6-10芳基-s(＝o)2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记物、其前药或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、肝纤维化、肝硬化、肺纤维化或肾纤维化；
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，式I具有以下结构之一：
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，式I具有以下结构之一：
9.(S)-4-(2-(N-甲基异喹啉-5-磺酰胺基)-3-氧代-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基)苯基异喹啉-5-磺酸酯或其立体异构体、水合物、溶剂化物、其前药或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、肝纤维化、肝硬化、肺纤维化或肾纤维化；
10.根据权
...【技术特征摘要】
1.式i所示化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、同位素标记物、其前药或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻非酒精性脂肪肝、脂肪肝炎、肝纤维化、肝硬化、肺纤维化或肾纤维化；
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
7.根据权利要求1所述的...
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