【技术实现步骤摘要】
α
‑
重氮酸酯和羧酸的成酯反应在多肽的连接和蛋白质的修饰上的应用
[0001]本专利技术提供了一种用氟代醇促进的α
‑
重氮酸酯和羧酸的成酯反应实现多肽的连接和蛋 白质的修饰的方法。
技术介绍
[0002]羧酸是多肽或蛋白质碳端的基团,也存在于天冬氨酸和谷氨酸的侧链上,但是目前以羧 酸为反应基团的多肽的连接和蛋白质的修饰比较少且效率低。重氮类化合物可以和羧酸在水 中室温下反应生成酯,该反应不需要催化剂且副产物为可以以气体形式溢出的氮气。文献报 道中早已将重氮类化合物与羧酸的酯化反应应用于蛋白质的修饰中。1961年,Doscher课题 组采用α
‑
重氮酰胺对胰凝乳蛋白酶(α
‑
chymotrypsin)上的羧基进行酯化反应(J.Biol.Chem. 1961,236,即1328
‑
1337.),实验结果表明大部分α
‑
重氮酰胺在水溶液中发生水解生成醇。作 者在文章中采用水
‑
有机溶剂的混合溶剂体系以降低α
‑
重氮酰胺的水解,从而提高了α
‑
重氮 酰胺对蛋白质上羧基的酯化效率。2015年,Raines课题组用10当量的α
‑
重氮酰胺在乙腈和 水的混合溶剂中对含有11个羧基的核糖核酸酶A(ribonuclease A)进行修饰,主要得到核 糖核酸酶A上两个羧基被酯化的产品()。2017年,Raines课题组用100当量的α
‑
重氮 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示化合物,其中,R1和R2独立地选自任选取代的C1‑
18
烷基,任选取代的C3‑
18
环烷基,任选取代的3
‑
18元杂环基,任选取代的C6‑
18
芳基,任选取代的5
‑
18元杂芳基;其中取代的基团选自氰基,硝基,三氟甲基,甲酰基,卤素,羟基,C1‑
10
烷基,C1‑
10
烷氧基,C1‑
10
烷硫基,NR5R6,C2‑
10
烯基,C2‑
10
炔基,C1‑
10
烷基酰基;X和Z独立选自O,S,NR5;各个Y独立选自任选取代的C1‑
20
亚烷基;上述亚烷基内两个相邻碳原子之间任选被一个或多个选自如下的基团间隔:O,S,
‑
CONH
‑
,NR5,亚乙烯基,亚乙炔基,C3‑
18
亚环烷基,3
‑
18元亚杂环基,C6‑
18
亚芳基,5
‑
18元亚杂芳基;其中取代的基团选自卤素,OH,氰基,硝基,C1‑
10
烷基,C2‑
10
烯基,C2‑
10
炔基,C1‑
10
烷氧基,C1‑
10
烷硫基,C1‑
10
烷基酰基,NR5R6;R5和R6独立选自H,任选取代的C1‑
18
烷基,任选取代的C3‑
18
环烷基,任选取代的3
‑
18元杂环基,任选取代的C6‑
18
芳基,任选取代的3
‑
18元杂芳基,任选取代的C1‑
18
烷基酰基,任选取代的C3‑
18
环烷基酰基,任选取代的3
‑
18元杂环基酰基,任选取代的C6‑
18
芳基酰基,任选取代的3
‑
18元杂芳基酰基;其中取代的基团选自卤素,OH,氰基,硝基,C1‑
10
烷基,C1‑
10
烷氧基,C1‑
10
烷硫基,C1‑
10
烷基酰基;n选自1
‑
18范围内的整数。2.根据权利要求1所述式(I)所示化合物,其中Y具有如下结构:
‑
(CR7R8)p
‑
((CR7R8)r
‑
W)m
‑
(CR7R8)q
‑
各个R7相同或不相同,各个R8相同或不相同,且R7和R8各自独立的选自H,卤素,羟基,氰基,任选取代的C1‑
10
烷基,任选取代的C2‑
10
烯基,任选取代的C2‑
10
炔基,任选取代的C1‑
10
烷氧基,任选取代的C1‑
10
烷硫基,任选取代的C1‑
10
烷基酰基,任选取代的C3‑
10
环烷基,任选取代的3
‑
10元杂环基,任选取代的C6‑
10
芳基,任选取代的5
‑
10元杂芳基,任选取代的C3‑
10
环烷基
‑
C1‑
10
亚烷基,任选取代的3
‑
10元杂环基
‑
C1‑
10
亚烷基,任选取代的C6‑
10
芳基
‑
C1‑
10
亚烷基,任选取代的5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑
10
亚烷基,NR9R
10
;其中取代的基团选自卤素,OH,氰基,硝基,C1‑
10
烷基,C1‑
10
烷氧基,C1‑
10
烷硫基;各个W相同或不同,独立的选自直接键,O,S,
‑
CONH
‑
,
‑
NHCO
‑
,NR9,任选取代的亚乙烯基,任选取代的亚乙炔基,任选取代的C3‑
18
亚环烷基,任选取代的3
‑
18元亚杂环基,任选取代的C6‑
18
亚芳基,任选取代的5
‑
18元亚杂芳基;其中取代的基团选自卤素,OH,氰基,硝基,C1‑
10
烷基,C1‑
10
烷氧基,C1‑
10
烷硫基;R9和R
10
独立选自H,任选取代的C1‑
10
烷基,任选取代的C3‑
10
环烷基,任选取代的3
‑
10元杂环基,任选取代的C6‑
10
芳基,任选取代的3
‑
10元杂芳基,任选取代的C1‑
10
烷基酰基,任选取代的C3‑
10
环烷基酰基,任选取代的3
‑
10元杂环基酰基,任选取代的C6‑
10
芳基酰基,任选取代的3
‑
10元杂芳基酰基;其中取代的基团选自卤素,OH,氰基,硝基,C1‑
10
烷基,C1‑
10
烷氧基,C1‑
10
烷硫基;p和q独立选自0
‑
18;各个r相同或不同,独立的选自0
‑
18;
m选自0
‑
18。3.一种如式(I
‑
1)所示化合物,其中R1,R2,X,Y,Z定义如权利要求1
‑
2之一所述。4.一种如式(II)所示化合物,其中,R3独立地选自任选取代的C1‑
18
烷基,任选取代的C3‑
18
环烷基,任选取代的3
‑
18元杂环基,任选取代的C6‑
18
芳基,任选取代的5
‑
18元杂芳基;取代的基团选自氰基,硝基,三氟甲基,甲酰基,卤素,羟基,C1‑
10
烷基,C1‑
10
烷氧基,C1‑
10
烷硫基,NR5R6,C2‑
10
烯基,C2‑
10
炔基,C1‑
10
烷基酰基;X和Z独立选自O,S,NR5;各个Y独立选自任选取代的C1‑
20
亚烷基;上述亚烷基内两个相邻碳原子之间任选被一个或多个选自如下的基团间隔:O,S,
‑
CONH
‑
,NR5,亚乙烯基,亚乙炔基,C3‑
18
亚环烷基,3
‑
18元亚杂环基,C6‑
18
亚芳基,5
‑
18元亚杂芳基;其中取代的基团选自卤素,OH,氰基,硝基,C1‑
10
烷基,C2‑
10
烯基,C2‑
10
炔基,C1‑
10
烷氧基,C1‑
10
烷硫基,C1‑
10
烷基酰基,NR5R6;R5和R6独立选自H,任选取代的C1‑
18
烷基,任选取代的C3‑
18
环烷基,任选取代的3
‑
18元杂环基,任选取代的C6‑
18
芳基,任选取代的3
‑
18元杂芳基,任选取代的C1‑
18
烷基酰基,任选取代的C3‑
18
环烷基酰基,任选取代的3
‑
18元杂环基酰基,任选取代的C6‑
18
芳基酰基,任选取代的3
‑
18元杂芳基酰基;其中取代的基团选自卤素,OH,氰基,硝基,C1‑
10
烷基,C1‑
10
烷氧基,C1‑
10
烷硫基,C1‑
10
烷基酰基;n选自1
‑
18范围内的整数。5.根据权利要求4所述式(II)所示化合物,其中Y具有如下结构:
‑
(CR7R8)p
‑
((CR7R8)r
‑
W)m
‑
(CR7R8)q
‑
各个R7相同或不相同,各个R8相同或不相同,且R7和R8各自独立的选自H,卤素,羟基,氰基,任选取代的C1‑
10
烷基,任选取代的C2‑
10
烯基,任选取代的C2‑
10
炔基,任选取代的C1‑
10
烷氧基,任选取代的C1‑
10
烷硫基,任选取代的C1‑
10
烷基酰基,任选取代的C3‑
10
环烷基,任选取代的3
‑
10元杂环基,任选取代的C6‑
10
芳基,任选取代的5
‑
10元杂芳基,任选取代的C3‑
10
环烷基
‑
C1‑
10
亚烷基,任选取代的3
‑
10元杂环基
‑
C1‑
10
亚烷基,任选取代的C6‑
10
芳基
‑
C1‑
10
亚烷基,任选取代的5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑
10
亚烷基,NR9R
10
;其中取代的基团选自卤素,OH,氰基,硝基,C1‑
10
烷基,C1‑
10
烷氧基,C1‑
10
烷硫基;各个W相同或不同,独立的选自直接键,O,S,
‑
CONH
‑
,
‑
NHCO
‑
,NR9,任选取代的亚乙烯基,任选取代的亚乙炔基,任选取代的C3‑
18
亚环烷基,任选取代的3
‑
18元亚杂环基,任选取代的C6‑
18
亚芳基,任选取代的5
‑
18元亚杂芳基;其中取代的基团选自卤素,OH,氰基,硝基,C1‑
10
烷基,C1‑
10
烷氧基,C1‑
10
烷硫基;R9和R
10
独立选自H,任选取代的C1‑
10
烷基,任选取代的C3‑
10
环烷基,任选取代的3
‑
10元杂
环基,任选取代的C6‑
10
芳基,任选取代的3
‑
10元杂芳基,任选取代的C1‑
10
烷基酰基,任选取代的C3‑
10
环烷基酰基,任选取代的3
‑
10元杂环基酰基,任选取代的C6‑
10
芳基酰基,任选取代的3
‑
10元杂芳基酰基;其中取代的基团选自卤素,OH,氰基,硝基,C1‑
10
烷基,C1‑
10
烷氧基,C1‑
10
烷硫基;p和q独立选自0
‑
18;各个r相同或不同,独立的选自0
‑
18;m选自0
‑
18。6.一种如式(II
‑
1)所示化合物,其中R3,Y,Z定义如权利要求4
‑
5之一所述。7.权利要求1
‑
3之一所述化合物作为连接子的用途。8.权利要求4
‑
6之一所述化合物作为连接子的用途。9.一种A
‑
L
‑
D型含有α
‑
重氮酸酯的用于修饰蛋白质羧基的试剂,其中A是α
‑
重氮酸酯;L是α
‑
重氮酸酯和修饰基团间的连接子部分;D是所要连上的修饰基团。所述含有α
‑
重氮酸酯的用于修饰蛋白质羧基的试剂的结构如式(III)所示:其中,R4独立地选自任选取代的C1‑
18
烷基,任选取代的C3‑
18
环烷基,任选取代的3
‑
18元杂环基,任选取代的C6‑
18
芳基,任选取代的5
‑
18元杂芳基;取代的基团选自氰基,硝基,三氟甲基,甲酰基,卤素,羟基,C1‑
10
烷基,C1‑
10
烷氧基,C1‑
10
烷硫基,NR5R6,C2‑
10
烯基,C2‑
10
炔基,C1‑
10
烷基酰基;各个Y独立选自任选取代的C1‑
20
亚烷基;上述亚烷基内...
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