抗体制剂制造技术

公开了能够稳定长期储存的高浓度抗体制剂。

Antibody preparation

A high concentration antibody preparation capable of stabilizing long-term storage is disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体制剂相关申请的交叉引用本申请要求2016年7月5日提交的美国临时专利申请No.62/358,404的权益。本申请还要求2016年8月30日提交的欧洲专利申请No.16306090.8的权益。这些申请各自通过提述以其整体并入本文。
本专利技术涉及在玻璃容器中具有延长的储存稳定性的抗体制剂。
技术介绍
CXCR5，也称为伯基特淋巴瘤受体(Burkittlymphomareceptor,BLR1)，CD185，MDR15和MGC117347，其是作为CXC趋化因子受体家族成员的G蛋白偶联受体。CXCR5影响B细胞迁移和组织定位，如缺乏外周淋巴结的CXCR5敲除小鼠所证明的，具有较少的派伊尔斑(Peyer'spatches)，并且具有降低的B细胞水平。CXCL13也称为BLC，是CXCR5的配体。CXCL13是一种B细胞化学引诱物。抗CXCR5结合剂在治疗上是相关的，并且它们已被配制成药物产品，所述药物产品可以施用于受试者(特别是人受试者)用于治疗炎性疾病。含有抗CXCR5结合剂的适合于静脉内或皮下施用的药物制剂必须是高度浓缩的(约20mg/mL至约100-150mg/mL，甚至高达250mg/mL或更高)。然而，此类药物制剂的许多问题可能在高浓度处发生，包括增加的粘度，pH漂移和溶液颜色变化。此外，在高粘合剂浓度处，形成可见和亚可见(sub-visible)颗粒、结合剂聚集体和/或结合剂半分子的可能性是增加的。此外，在高粘合剂浓度处，药物制剂与其储存容器之间的相互作用机会是增加的。因此，仍然需要改进的药物制剂以避免这些限制。
技术实现思路
本专利技术提供了在玻璃储存容器中具有增加的储存稳定性的抗CXCR5抗体药物制剂。在第一个方面，本专利技术提供适于对患者皮下施用的抗体制剂。所述制剂包括约50至约250mg/mL的抗CXCR5抗体；柠檬酸盐缓冲剂；大于约0.01％(w/v)表面活性剂；大于约50mM氨基酸；和大于约1％蔗糖。制剂的pH是约pH6。在第一个方面的一个实施方案中，抗CXCR5抗体或其片段包括：(a)包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的轻链可变域，和包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的重链可变域；(b)RSSKSLLHSSGKTYLY(SEQIDNO:58)、RMSNLAS(SEQIDNO:59)、MQHLEYPYT(SEQIDNO:60)、GFSLIDYGVN(SEQIDNO:61)、VIWGDGTTY(SEQIDNO:62)、和IVY(SEQIDNO:63)的氨基酸序列；(c)包含SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、或SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链可变域，和包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的重链可变域；(d)RSSKSLLHSSGKTYLY(SEQIDNO:58)、RLSNLAS(SEQIDNO:64)、MQHLEYPYT(SEQIDNO:60)、GFSLIDYGVN(SEQIDNO:61)、VIWGDGTTY(SEQIDNO:62)、和IVY(SEQIDNO:63)的氨基酸序列；(e)RSSKSLLHSSGKTYLY(SEQIDNO:58)、RLSSNLAS(SEQIDNO:65)、MQHLEYPYT(SEQIDNO:60)、GFSLIDYGVN(SEQIDNO:61)、VIWGDGTTY(SEQIDNO:62)、和IVY(SEQIDNO:63)的氨基酸序列；(f)包含SEQIDNO:17、SEQIDNO:19、或SEQIDNO:21的氨基酸的可变轻链(VL)，和包含SEQIDNO:23的氨基酸的可变重链(VH)；(g)包含SEQIDNO:30、SEQIDNO:31、或SEQIDNO:32的氨基酸的可变轻链，和包含SEQIDNO:33或SEQIDNO:34的氨基酸的可变重链；(h)RSSKSLLHSSGKTYLY(SEQIDNO:58)、RMSNLA(SEQIDNO:66)、MQHLEYPYT(SEQIDNO:60)、GFSLIDYGVN(SEQIDNO:61)、VIWGDGTTY(SEQIDN:62)、和IVY(SEQIDNO:63)的氨基酸序列；(i)RSSKSLLHSSGKTYLY(SEQIDNO:58)、RLSNLA(SEQIDNO:67)、MQHLEYPYT(SEQIDNO:60)、GFSLIDYGVN(SEQIDNO:61)、VIWGDGTTY(SEQIDNO:62)、和IVY(SEQIDNO:63)的氨基酸序列；(j)RSSKSLLHSSGKTYLY(SEQIDNO:58)、RLSSLA(SEQIDNO:68)、MQHLEYPYT(SEQIDNO:60)、GFSLIDYGVN(SEQIDNO:61)、VIWGDGTTY(SEQIDNO:62)、和IVY(SEQIDNO:63)的氨基酸序列；(k)包含SEQIDNO:35的氨基酸序列的可变轻链，和包含SEQIDNO:37的氨基酸序列的可变重链；(l)包含SEQIDNO:39、SEQIDNO:41、或SEQIDNO:43的氨基酸序列的可变轻链，和包含SEQIDNO:45或SEQIDNO:47的氨基酸序列的可变重链；(m)包含SEQIDNO:55的氨基酸序列的可变轻链，和包含SEQIDNO:56或SEQIDNO:57的氨基酸序列的可变重链；或(n)RSSKSLLHSSGKTYLYW(SEQIDNO:69)、RMSNLA(SEQIDNO:66)、MQHLEYPYT(SEQIDNO:60)、GFSLIDYGVN(SEQIDNO:61)、VIWGDGTTY(SEQIDNO:62)、和IVY(SEQIDNO:63)的氨基酸序列。在第一个方面的另一个实施方案中，所述氨基酸是精氨酸或甲硫氨酸。在第一个方面的一个实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯(polysorbate)。在第二个方面，本专利技术提供适于对患者皮下施用的抗体制剂。所述制剂包括约100至约175mg/mL的抗体；约10mM柠檬酸盐缓冲剂；约0.1％(w/v)表面活性剂；约200mM精氨酸；和约4.5-9％蔗糖。制剂的pH是约pH6。在第二个方面的一个实施方案中，抗体是完全人抗CXCR5抗体。在第二个方面的另一个实施方案中，抗体包括重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:33的氨基酸序列且所述轻链包含SEQIDNO:32的氨基酸序列。在第二个方面的进一步的实施方案中，抗体包含单链Fv。在第二个方面的另一个实施方案中，抗体是特异性结合至人CXCR5的胞外结构域的分离抗体或其片段。在第二个方面的一个实施方案中，所述分离抗体或其片段包含RSSKSLLHSSGKTYLY(SEQIDNO:58)、RLSSLA(SEQIDNO:68)、MQHLEYPYT(SEQIDNO:60)、GFSLIDYGVN(SEQIDNO:61)、VIWGDGTTY(SEQIDNO:62)、和IVY(SEQIDNO:63)的氨基酸序列。在第二个方面的一个实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯。在第二个方面的一个实施方案中，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在第三个方面，本专利技术提供一种抗体制剂，其包括约175mg/mL的人源化IgG4抗CXCR5抗体；约10mM柠檬酸盐缓冲剂；约1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种适于对患者皮下施用的抗体制剂，该制剂包含：a)约50至约250mg/mL的抗CXCR5抗体或其片段；b)柠檬酸盐缓冲剂；c)大于约0.01％(w/v)表面活性剂；d)大于约50mM氨基酸；和e)大于约1％蔗糖，其中所述制剂的pH是约pH 6。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.30 EP 16306090.8;2016.07.05 US 62/358,4041.一种适于对患者皮下施用的抗体制剂，该制剂包含：a)约50至约250mg/mL的抗CXCR5抗体或其片段；b)柠檬酸盐缓冲剂；c)大于约0.01％(w/v)表面活性剂；d)大于约50mM氨基酸；和e)大于约1％蔗糖，其中所述制剂的pH是约pH6。2.如权利要求1的抗体制剂，其中所述抗CXCR5抗体或其片段包含：(a)包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的轻链可变域，和包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的重链可变域；(b)RSSKSLLHSSGKTYLY(SEQIDNO:58)、RMSNLAS(SEQIDNO:59)、MQHLEYPYT(SEQIDNO:60)、GFSLIDYGVN(SEQIDNO:61)、VIWGDGTTY(SEQIDNO:62)、和IVY(SEQIDNO:63)的氨基酸序列；(c)包含SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、或SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链可变域，和包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的重链可变域；(d)RSSKSLLHSSGKTYLY(SEQIDNO:58)、RLSNLAS(SEQIDNO:64)、MQHLEYPYT(SEQIDNO:60)、GFSLIDYGVN(SEQIDNO:61)、VIWGDGTTY(SEQIDNO:62)、和IVY(SEQIDNO:63)的氨基酸序列；(e)RSSKSLLHSSGKTYLY(SEQIDNO:58)、RLSSNLAS(SEQIDNO:65)、MQHLEYPYT(SEQIDNO:60)、GFSLIDYGVN(SEQIDNO:61)、VIWGDGTTY(SEQIDNO:62)、和IVY(SEQIDNO:63)的氨基酸序列；(f)包含SEQIDNO:17、SEQIDNO:19、或SEQIDNO:21的氨基酸序列的可变轻链(VL)，和包含SEQIDNO:23的氨基酸序列的可变重链(VH)；(g)包含SEQIDNO:30、SEQIDNO:31、或SEQIDNO:32的氨基酸序列的可变轻链，和包含SEQIDNO:33或SEQIDNO:34的氨基酸序列的可变重链；(h)RSSKSLLHSSGKTYLY(SEQIDNO:58)、RMSNLA(SEQIDNO:66)、MQHLEYPYT(SEQIDNO:60)、GFSLIDYGVN(SEQIDNO:61)、VIWGDGTTY(SEQIDN:62)、和IVY(SEQIDNO:63)的氨基酸序列；(i)RSSKSLLHSSGKTYLY(SEQIDNO:58)、RLSNLA(SEQIDNO:67)、MQHLEYPYT(SEQIDNO:60)、GFSLIDYGVN(SEQIDNO:61)、VIWGDGTTY(SEQIDNO:62)、和IVY(SEQIDNO:63)的氨基酸序列；(j)RSSKSLLHSSGKTYLY(SEQIDNO:58)、RLSSLA(SEQIDNO:68)、MQHLEYPYT(SEQIDNO:60)、GFSLIDYGVN(SEQIDNO:61)、VIWGDGTTY(SEQIDNO:62)、和IVY(SEQIDNO:63)的氨基酸序列；(k)包含SEQIDNO:35的氨基酸序列的可变轻...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·弗朗西斯，A·优素福，S·科鲁耶娃，M·基尔希，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国,FR