一类萘酰亚胺取代的黄酮-多胺缀合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一类萘酰亚胺取代的黄酮‑多胺缀合物及其制备方法和应用。本发明专利技术以苯并‑γ‑吡喃酮为原料，在其2‑位引入活性基团萘酰亚胺骨架，合成新的萘酰亚胺取代的类黄酮药效团，并以多胺链修饰之，该类化合物保持萘酰亚胺类化合物的活性的同时，也兼具了黄酮类化合物低毒的特性，改善了原有分子的生物学活性，提高了目标分子的抗肿瘤活性，经试验验证发现本发明专利技术所述缀合物对HCT‑116、HepG2、Hela、SMMC7721多种肿瘤细胞增殖均显示出明显的抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
一类萘酰亚胺取代的黄酮-多胺缀合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一类萘酰亚胺取代的“黄酮-多胺”缀合物及其制备方法和应用。
技术介绍
黄酮类化合物广泛分布于自然植物中，数量种类繁多，结构类型复杂多样，具有广泛的药理活性，如可以抗肿瘤、抗炎抑菌、抗氧化、增强免疫力，以及预防心脑血管疾病和呼吸系统疾病。正因如此，该类化合物近年来一直是国内外研究的热点，随着对其构效关系的深入研究，黄酮类化合物的研究进入一个新的层次。萘酰亚胺类化合物作为抗肿瘤小分子一直受到研究人员的广泛关注，多个衍生物已进入临床研究阶段，如氨萘菲特、米托萘胺等，但大多未能上市，主要原因是该类化合物具有多种毒副作用，如剂量限值、血液毒性等。多胺，广泛存在于生物(包括人体)内的原核细胞和真核细胞中。研究表明在快速生长和分化的细胞中，多胺的含量以及与它们合成代谢相关的酶的活性都得到显著提高，因而它们能影响细胞的增殖、分裂等多种生理进程，具有多种重要的生理功能，进一步的研究显示，多胺修饰抗肿瘤化合物后能赋予化合物一些新的功能，因此，多胺在抗肿瘤方面的研究越来越多的引起人们的关注。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术目的在于提出一类萘酰亚胺取代的“黄酮-多胺”缀合物。为达到上述目的，本专利技术创造的技术方案是这样实现的：一类萘酰亚胺取代的“黄酮-多胺”缀合物，具有式I所示结构：其中a取0、1或2；m取1、2或3；n取1、2、3或4；R1为X取1、2或3。具体的，所述R1为上述萘酰亚胺取代的“黄酮-多胺”缀合物的合成路线如下：其制备方法包括如下步骤：(1b)化合物6与三氯氧磷，N,N-二甲基甲酰胺于90～95℃反应1-5h后倾入水中，减压抽滤得化合物7；(2b)化合物7在KOH溶液中与反应制得橘红色固体，此固体在丙酮中在双氧水作用下得化合物8；(3b)化合物8在丙酮中与硫酸二甲酯反应制备化合物9；(4b)化合物9在冰醋酸液中以重铬酸钾氧化制备化合物10；(5b)化合物10与于无水乙醇中回流，产物柱分离纯化得化合物11；化合物11在无水乙醇与4M盐酸的混合液中搅拌，过滤，用无水乙醇洗涤即得结构为式I所示的目标化合物12。其中，步骤(5b)中化合物10与的摩尔比为1︰(1-2)。所述萘酰亚胺取代的“黄酮-多胺”缀合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。所述萘酰亚胺取代的“黄酮-多胺”缀合物在制备抗肿瘤药物先导化合物方面的应用。进一步的，所述肿瘤是指人结肠癌、人肝癌、人宫颈癌。上述制备方法步骤(5b)中的化合物的合成路线如下(合成路线中常见的结构可以通过常规渠道购买)：化合物的制备方法，步骤为：(a1)取1,3-丙二胺或1,4-丁二胺溶于三乙胺甲醇溶液，与含有Boc2O的甲醇溶液反应，减压蒸除，萃取，洗涤，收集，干燥，浓缩得化合物1；(a2)取化合物1溶于乙腈，加无水碳酸钾，于45-50℃，分批加入3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺或4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺，反应6-18h，减压蒸除，萃取，洗涤，收集，干燥，减压浓缩后与二叔丁氧基甲酸酐完全反应，减压蒸除，萃取，水洗；用石油醚和乙酸乙酯的混合液洗脱、纯化，得产物2；(a3)取化合物2于无水乙醇中，加水合肼，室温搅拌6-18h，减压蒸除，萃取，洗涤，收集，浓缩得化合物3。(a4)取化合物3溶于乙腈，加无水碳酸钾，于45-50℃，分批加入N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，反应6-18h；减压蒸除，萃取，洗涤，收集，干燥，减压浓缩后与二叔丁氧基甲酸酐反应，减压蒸除，萃取，水洗，用石油醚和乙酸乙酯混合液洗脱纯化得产物4；将化合物4溶于无水乙醇中，加水合肼，室温搅拌过夜，减压蒸除，萃取，洗涤，收集，浓缩得化合物相对于现有技术，本专利技术所述的萘酰亚胺取代的黄酮-多胺缀合物具有以下优势：本专利技术以苯并-γ-吡喃酮为原料，在其2-位引入活性基团萘酰亚胺骨架，合成新的萘酰亚胺取代的类黄酮药效团，并以多胺链修饰之，设计合成了一种萘酰亚胺取代的黄酮-多胺缀合物。该类化合物保持萘酰亚胺类化合物的活性的同时，也兼具了黄酮类化合物低毒的特性，改善了原有分子的生物学活性，提高了目标分子的抗肿瘤活性。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术的技术方案做进一步详细说明，但本专利技术的保护范围并不局限于此。实施例1：6-[2-(3-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮)]-{2-[(2-二甲基氨基)-乙基]}-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮}盐酸盐(12a)的制备：(a1)取1,3-丙二胺或1,4-丁二胺(25mmol)溶于15mL10v％的三乙胺甲醇溶液，于冰浴下将10mmolBoc2O(2.15g)的甲醇溶液10mL缓慢滴入上述溶液，滴毕升至室温搅拌12h；反应完毕后减压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用饱和Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩得化合物1；(a2)取2.25g(11.45mmol)化合物1溶于50mL乙腈，加无水碳酸钾2.25g(16mmol)，室温搅拌15min后，升温至45℃，分批加入2.28(10.2mmol)3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺或4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺，于45℃反应12h。反应结束，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，萃取后用质量分数10％的Na2CO3水溶液洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后于乙醇中与14.34mmol(3.08g)二叔丁氧基甲酸酐反应至一种原料反应完，减压蒸出溶剂，残余物氯仿萃取，水洗；用体积比石油醚:乙酸乙酯＝4:1洗脱纯化得产物2；(a3)取1.05g(2.15mmol)化合物2于50mL无水乙醇中，加水合肼0.64g(12.5mmol)，室温搅拌12h，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用质量分数10％的Na2CO3水溶液洗涤，收集有机层，浓缩得化合物3，不需分离直接用于下步反应；(a4)取4mmol化合物3溶于25mL乙腈，加无水碳酸钾1.13g(8mmol)，室温搅拌15min后，升温至45℃，分批加入1.04g(4mmol)N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，于45℃反应12h。反应结束，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用质量分数10％Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后于乙醇中与9.6mmol(2.07g)二叔丁氧基甲酸酐反应，减压蒸出溶剂，残余物氯仿萃取，水洗，用体积比石油醚︰乙酸乙酯＝4:1洗脱纯化得产物4；将化合物4溶于25mL无水乙醇中，加水合肼0.64g(12.5mmol)，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烷萃取，再用质量分数10％的Na2CO3溶液洗涤，收集有机层，浓缩得N,N-二甲基乙二胺，不需分离直接用于下步反应；(b1)取4.5mmoL(0.69g)化合物6与0.63mL三氯氧磷混合，由滴液漏斗慢慢加N,N-二甲基甲酰胺0.63mL，加毕与90～95℃反应3h后倒入13.5mL冰水中，搅拌有大量褐色粘稠固体生成，减压抽滤，水洗得化合物7；(b2)取15mmol(2.04g)邻羟基苯乙酮于100mL圆底烧瓶中，加19.5mmol(3.55g)化合物7，加乙醇11mL，然后冰浴下磁力搅拌，溶液呈黄色，待其全部溶解后，用恒压滴液漏斗滴加由6mL水和6g氢氧化钾固本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类萘酰亚胺取代的黄酮‑多胺缀合物，其特征在于，具有式I所示结构：

【技术特征摘要】
1.一类萘酰亚胺取代的黄酮-多胺缀合物，其特征在于，具有式I所示结构：其中a取0、1或2；m取1、2或3；n取1、2、3或4；R1为X取1、2或3。2.根据权利要求1所述的萘酰亚胺取代的黄酮-多胺缀合物，其特征在于，所述R1为3.权利要求1或2所述的萘酰亚胺取代的黄酮-多胺缀合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(b1)化合物6与三氯氧磷，N,N-二甲基甲酰胺反应后置于水中，减压抽滤得化合物7；(b2)化合物7在KOH溶液中与反应得固体，将固体于丙酮中与双氧水反应得化合物8；(b3)化合物8在丙酮中与硫酸二甲酯反应制备化合物9；(b4)...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉霞，秦增信，刘鹤，陈帅，朱晨光，王超杰，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南,41