一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用，该中间体合成工艺环境友好，操作简便，EHS风险低，原料易得，所用化学试剂毒性小，价格低廉，是适合于工业化生产的绿色合成工艺。而且，本发明专利技术提供的中间体应用于阿托伐他汀钙及其关键中间体的合成，路线较短，收率高，有效地降低了阿托伐他汀钙工业化的生产成本，具有较高的工业应用前景。

A Calcium Intermediate of Atorvastatin and Its Preparation and Application

The invention discloses an intermediate of atorvastatin calcium and its preparation method and application. The synthesis process of the intermediate is environmentally friendly, easy to operate, low EHS risk, easy to obtain raw materials, low toxicity of chemical reagents and low cost, and is a green synthesis process suitable for industrial production. Moreover, the intermediate provided by the invention is applied to the synthesis of atorvastatin calcium and its key intermediates, with short route and high yield, which effectively reduces the production cost of industrialization of atorvastatin calcium and has high industrial application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用
本专利技术属于有机合成和药物化学
，具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用。
技术介绍
阿托伐他汀钙(AtorvastatinCalcium)，化学名:双{(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基羰基-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸}钙盐三水合物，是一款口服羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，由辉瑞制药开发并成功实现商业化。该药最早于1997年2月在美国获得批准用于治疗成人高胆固醇血症，它通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体以增强LDL的摄取和代谢，因而可以有效抑制内源性胆固醇的合成，对原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混合型高血脂症等均有效。目前，该药在心血管方面的多个临床适应症在全球20多个国家和地区获批上市，全球年销售总额最高达130多亿美元。由于阿托伐他汀钙仿制药巨大的市场前景，全球科研机构和制药公司对其工艺的开发也非常之多，目前可查询到的阿托伐他汀钙药物工艺方面的专利多达100多项。尽管现有技术对阿托伐他汀钙的合成已经大量报道，但经典的Paal-Knorr吡咯合成法仍然是目前主流的合成方法，也是适合于工业化生产的主流生产工艺。原研公司Warner-Lambert(现属于辉瑞)最早于1987年在专利US4681893中首次报道了阿托伐他汀钙的化合物通式及其合成工艺，并在随后1993年的专利US5273995，WO9416693中相继公开了阿托伐他汀钠盐、钙盐及其合成方法。在1994年，Warner-Lambert公司提交的专利US5298627中才首次公开了Paal-Knorr吡咯法用于阿托伐他汀钙的合成，并首次在权要中提出了对关键中间体ATS-9及其合成方法的保护要求。US5298627专利中报道的阿托伐他汀钙Paal-Knorr吡咯法也成为后期工业化生产工艺的雏形。在后期原研的多项工艺和化合物专利布局中，逐渐对该主体工艺中的关键中间体和合成步骤进行了优化和调整，形成了如今阿托伐他汀钙主流的工业化生产工艺，如下方案一所示。在Paal-Knorr吡咯合成法合成阿托伐他汀钙的工业化工艺中，主要涉及到两个关键中间体ATS-9和B-4。其中，侧链ATS-9的合成由于技术难度大、收率低、三废多、所用化学试剂毒性大、价格贵、涉及反应条件苛刻、工艺安全风险大等问题，后期受到了化学学术界和工艺界的普遍关注，并已有众多文献报道其合成方法。专利WO9932434中公开的ATS-9的合成工艺是目前工业界的主流生产工艺，如下方案二所示。在该工业化工艺中，仍存在着大量的缺陷，增加了工业化生产的成本和EHS风险。例如，该工艺过程中使用了本领域剧毒物质氰化钠(NaCN)；该工艺过程中使用了昂贵的金属锂试剂二异丙基胺锂(LDA)。对于本领域的技术人员而言，LDA的工业化制备和使用往往会大大增加工业化生产的成本和EHS风险。LDA制备过程中需要使用液氮进行深冷降温，液氮的制备需要消耗大量电能，属于高耗能原料。液氮使用后气化温度极低，难以回收，导致冷量利用效率低、耗能高；该试剂的制备过程中使用昂贵的金属锂作为原料大大增加了工艺成本；且三废多，包括含有二异丙胺盐酸盐、溴化锂、氯化锂等大量无机盐和有机盐复杂污染因子的废水，增加了三废的处理成本。LDA在生产使用过程中EHS风险也极高，该试剂遇水放出大量的热，并易燃，所以工业化生产过程中需要控制反应体系无水无氧等条件，增加了工业化的操作难度；其次，LDA参与的反应一般会剧烈放热，同样需要使用液氮进行深冷降温，增加了工业化生产的成本。专利CN107602527和专利CN107778279中均公布了瑞舒伐他汀钙中间体D-5作为起始原料合成ATS-9，如下方案三所示。其中D-5合成ATS-8的反应中，温度要求100℃，反应时间30小时，且该方法在合成工艺中需要使用NaCN，还需要使用氢氰酸等试剂作为反应介质。对于本领域的技术人员来说，氢氰酸、氰酸盐等均属于剧毒物质。这些物质不仅对人体健康构成极大危害，而且会严重污染环境，是工业化生产过程中EHS极大风险源。而且利用氢氰酸、氰酸盐作为反应原料，不仅不符合目前国家环保的大趋势，而且也很难购买。这就进一步增加了化合物ATS-9的制备成本，从而进一步增加了阿托伐他汀钙原料药的制备成本。专利CN108586427A中公布了D-5合成ATS-9的另一种工艺，如下方案四所示。该工艺虽然避免了氰酸盐NaCN的使用，但使用了本领域的剧毒物质氯甲酸甲酯和三氯氧磷等，而且使用价格昂贵的金属锂，合成步骤也相对于方案三更冗长，整体工艺的总收率、成本和EHS符合性方面并未显示出明显优势。专利WO2012114926中公开了一种硫代酰胺衍生物用于制备阿托伐他汀钙中间体ATS-9，如下方案五所示。虽然该合成方法中有效避免了氰酸盐NaCN的使用，但冗长、繁琐的合成路线并未获得更具优势的收率，而且工艺过程中两次使用到昂贵的有机锂试剂(n-BuLi和LiHMDS)，显著增加了工艺成本。其氰基的转化采用叠氮还原法构建，对于本领域技术人员而言，叠氮化钠属于易爆、剧毒物，有机叠氮化合物稳定性较差，遇较高温度易燃易爆。所以，该工艺也存在大量的不足和缺陷。兰州大学在专利CN201410491818中报道的路线同样采用了叠氮化合物的路线，如下方案六所示。且该工艺过程中使用了EHS风险极高的LDA，工艺路线冗长，收率和成本上也并未显示出明显优势。基于ATS-9现有技术的众多不足，开发更为环保的绿色合成工艺对于三废减排，降低生产过程中的EHS风险，显得尤为重要。本专利技术提供了一种ATS-9合成的新方法，该新合成方法原料易得，所用化学试剂毒性小，价格低廉，工艺环境友好，操作简便，EHS风险低，是适合于工业化生产的绿色合成工艺。而且，本专利技术提供的工艺有效缩短了ATS-9的合成步骤，提高了阿托伐他汀钙合成的总收率，有效地降低了生产成本。
技术实现思路
本专利技术提供一种新的阿托伐他汀钙中间体及其制备方法，本专利技术还提供了一种制备阿托伐他汀钙关键中间体ATS-9的新工艺路线，该工艺反应温和、EHS风险低、操作简便、环境友好、收率高，是适合于工业化生产的绿色工艺。一种阿托伐他汀钙的中间体，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：其中，R1独立地为非氢原子，选自C1-C6的碳链或碳环，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、取代苯基，优选叔丁基。本专利技术还提供了一种用于制备式Ⅰ化合物的中间体，其特征在于，结构如式Ⅱ所示：其中，X独立地为卤素原子，选自Cl、Br、I，优选Br；R1独立地为非氢原子，选自C1-C6的碳链或碳环，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、取代苯基，优选叔丁基。进一步地，本专利技术提供了一种由式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤A.式Ⅱ化合物与金属M反应，形成有机金属试剂；步骤B.A步骤所得有机金属试剂与R2CH2CN反应得式Ⅰ化合物。其中，X独立地为卤素原子，选自Cl、Br、I，优选Br；M为金属，优选镁和锌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿托伐他汀钙的中间体，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀钙的中间体，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：其中，R1独立地为非氢原子，选自C1-C6的碳链或碳环，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、取代苯基，优选叔丁基。2.一种用于制备式Ⅰ化合物的中间体，其特征在于，结构如式Ⅱ所示：其中，X独立地为卤素原子，选自Cl、Br、I，优选Br；R1独立地为非氢原子，选自C1-C6的碳链或碳环，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、取代苯基，优选叔丁基。3.一种由式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤A.式Ⅱ化合物与金属M反应，形成有机金属试剂；步骤B.A步骤所得有机金属试剂与R2CH2CN反应得式Ⅰ化合物。其中，X独立地为卤素原子，选自Cl、Br、I，优选Br；M为金属，优选镁和锌；R1独立地为非氢原子，选自C1-C6的碳链或碳环，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、取代苯基，优选叔丁基。R2选自氰基或Y独立地为甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氯原子或溴原子，优选氯原子。4.如权利要求3中所述的方法，其特征在于，式Ⅱ...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅光耀，汪海波，金辉，郑海成，王飞，况洪福，于安生，
申请(专利权)人：浙江宏元药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33