上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针及制备方法技术

本发明专利技术属于有机化合物技术领域，公开了一种上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针及制备方法，由改性上转换纳米粒子和偶氮化合物组成；改性上转换纳米粒子由带正电改性上转换纳米粒子和带负电改性上转换纳米粒子组成；偶氮化合物为可在紫外光下发生光解的含氮氮双键的有机分子；由带负电偶氮化合物和带正电偶氮化合物组成。本发明专利技术基于上转换纳米粒子的光动力学探针，其光动力学治疗过程可以通过近红外光引发，克服了传统光动力学治疗因需直接使用紫外/可见光源造成的治疗深度不足的问题。同时，探针在近红外光照射下会有近红外二区发光，可以用于探针在体聚集及代谢状况的监测，同时在治疗前对肿瘤组织进行定位。

Upconversion nanoparticles non-oxygen-dependent photodynamic diagnostic and therapeutic probe and its preparation method

The invention belongs to the technical field of organic compounds, and discloses a non-oxygen-dependent photodynamic diagnostic probe for upconversion nanoparticles and a preparation method, which consists of modified upconversion nanoparticles and azo compounds; modified upconversion nanoparticles are composed of positively charged upconversion nanoparticles and negatively charged upconversion nanoparticles; azo compounds can be emitted under ultraviolet light. Photolysis of nitrogen-containing double-bonded organic molecules; composed of negatively charged azo compounds and positively charged azo compounds. The photodynamic probe based on up-conversion nanoparticles can be initiated by near infrared light to overcome the problem of insufficient treatment depth caused by the direct use of ultraviolet/visible light source in traditional photodynamic therapy. At the same time, the probe will emit near infrared light under near infrared irradiation, which can be used to monitor the aggregation and metabolism of the probe in vivo, and to locate the tumor tissue before treatment.

【技术实现步骤摘要】
上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针及制备方法
本专利技术属于有机化合物
，尤其涉及一种上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针及制备方法。
技术介绍
目前，业内常用的现有技术是这样的：目前，肿瘤临床治疗方法主要是放疗、化疗和手术疗法三大类，光动力学治疗相比于传统三大疗法由于其无创伤、毒副作用小等特点逐渐受到关注，其主要作用机理是光敏剂吸收激发光产生活性氧从而对肿瘤细胞的蛋白或DNA进行损伤，进而达到抑制肿瘤的目的。目前，除了将光敏剂药物单独应用于肿瘤治疗，更多的是将光敏剂与纳米载体结合起来，通过构建一种复合探针来提高治疗的深度以及靶向性等。常见的纳米载体有二氧化硅、改性上转换纳米粒子、高分子聚合物纳米粒子等，尤其是基于上转换纳米粒子的光动力学探针是近些年的研究热点之一。然而，由于肿瘤细胞新陈代谢旺盛、生长迅速、繁殖能力强，其对氧气以及葡萄糖等能量物质的消耗比正常细胞高出许多，因而肿瘤微环境为乏氧环境。但是光敏剂在光动力学治疗过程中需要依赖氧分压，肿瘤的乏氧环境就大大降低了其疗效；临床现有光敏剂所用激发光波长多处于可见光区，由于短波长生物组织散射和吸收强，因此治疗深度大大受限，且传统光敏剂由于其共轭结构在长时间光照下导致共轭体系破坏，电子跃迁受阻，因此导致其光稳定较差，这些都限制了光动力学纳米探针的应用。综上所述，现有技术存在的问题是：光敏剂在光动力学治疗过程中需要依赖氧分压，肿瘤的乏氧环境就大大降低了其疗效；传统光敏剂治疗深度低，难以实现深度穿透，且传统光敏剂光稳定较差，这些都限制了光动力学纳米探针的应用。解决上述技术问题的难度和意义：如何解决传统光敏剂治疗过程中肿瘤的乏氧抑制，治疗深度低且稳定性差的问题，是提高光动力学治疗效果和应用的关键。肿瘤由于其代谢旺盛导致的乏氧微环境对临床氧依赖性光动力学治疗存在严重抑制性，导致PDT治疗效果非常有限，因此如何克服或规避乏氧抑制过程是实现肿瘤高效PDT治疗的关键。传统PDT治疗所用光敏剂光稳定性差，所用激发光源生物组织穿透性差及严重氧依赖性限制其临床应用。因此，如何开发一种治疗深度大，光学稳定性高且不存在肿瘤乏氧抑制性的PDT治疗探针是突破传统PDT治疗瓶颈的关键之一。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针及制备方法。本专利技术是这样实现的，一种上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针，所述上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针由改性上转换纳米粒子和偶氮化合物按摩尔比组成为1:20-1:100；改性上转换纳米粒子由带正电改性上转换纳米粒子和带负电改性上转换纳米粒子组成；偶氮化合物为可在紫外光下发生光解的含氮氮双键的有机分子；由带负电偶氮化合物和带正电偶氮化合物组成。进一步，所述带正电改性上转换纳米粒子为：上转换纳米粒子包覆介孔二氧化硅；带负电改性上转换纳米粒子为：上转换纳米粒子包覆磷酸钙、上转换纳米粒子包覆聚多巴胺。进一步，所述带正电偶氮化合物为：偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐、2,2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐、2,2'-偶氮二异丁基脒二盐酸盐、偶氮二(2氨基丙脒)盐酸盐；所述带负电偶氮化合物为：2,2'-偶氮双[N-(2-羧基乙基)-2-甲基丙脒]，4,4'-偶氮双(4-氰基缬草酸)，二甲基2,2'-偶氮双(异丁酸)等。本专利技术的另一目的在于提供一种所述上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针的制备方法，所述上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针的制备方法包括以下步骤：步骤一，带正电改性上转换纳米粒子包覆带负电偶氮化合物，通过稀土盐酸盐高温热反应合成808nm激发的上转换纳米粒子；利用表面活性剂CO520、正硅酸乙酯，通过反相微乳液法，在上转换纳米粒子表面沉积一层介孔二氧化硅，并利用mPEG-Saline进行稳定，通过静电吸附的方式将带负电偶氮化合物包覆到介孔二氧化硅中；步骤二，带负电改性上转换纳米粒子包覆带负电偶氮化合物；通过稀土盐酸盐高温热反应合成808nm激发的上转换纳米粒子，并利用柠檬酸根离子配体取代的方法使其转到水相中；通过PEG与带负电染料静电作用而使偶氮化合物吸附于PEG分子链上，吸附偶氮化合物后的PEG在柠檬酸盐的乙醇/水溶液自组装形成模版；通过调节pH并加入磷酸盐矿化使磷酸钙沉积在上转换纳米粒子表面，形成染料包覆的纳米粒子；步骤三，带负电改性上转换纳米粒子包覆带正电偶氮化合物；通过稀土盐酸盐高温热反应合成808nm激发的上转换纳米粒子，并利用柠檬酸根离子配体取代的方法使其转到水相中；通过PEG与带负电染料静电作用而使偶氮化合物吸附于PEG分子链上，吸附偶氮化合物后的PEG在柠檬酸盐的乙醇/水溶液自组装形成模版；通过调节pH并加入磷酸盐矿化使磷酸钙沉积在上转换纳米粒子表面，形成染料包覆的纳米粒子。本专利技术的另一目的在于提供一种包含所述上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针的NaYF4:30％Yb,0.5％Tm@NaYF4:10％Yb@NaNdF4:10％Yb@mSiO2/2,2'-氮杂双2-咪唑啉二盐酸盐探针。本专利技术的另一目的在于提供一种包含所述上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针的NaYF4:30％Yb,0.5％Tm@NaYF4:10％Yb@NaNdF4:10％Yb@CaP/偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐探针。本专利技术的另一目的在于提供一种包含所述上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针的NaYF4:30％Yb,0.5％Tm@NaYF4:10％Yb@NaNdF4:10％Yb@CaP/偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐探针。综上所述，本专利技术的优点及积极效果为：基于上转换纳米粒子的光动力学探针，其光动力学治疗过程可以通过近红外光引发，克服了传统光动力学治疗因需直接使用紫外/可见光源造成的治疗深度不足的问题。同时，探针在近红外光照射下会有近红外二区发光，可以用于探针在体聚集及代谢状况的监测，同时在治疗前对肿瘤组织进行定位。选用偶氮化合物作为光动力学治疗药物，通过其在紫外光下发生化学键断裂产生自由基来对肿瘤细胞进行杀伤，过程并不需要氧气参与，克服了传统光动力学疗法存在的肿瘤乏氧微环境对其疗效会有抑制这个问题，实现了一种非氧依赖性光动力学治疗。本专利技术的上转换纳米粒子在近红外光照射下能够产生紫外光，包覆的偶氮药物在紫外光下能够产生自由基从而发挥光动力学治疗效果，选择可以是：上转换纳米粒子包覆介孔二氧化硅(NaYF4:30％Yb,0.5％Tm@NaYF4:10％Yb@NaNdF4:10％Yb@mSiO2)、上转换纳米粒子包覆磷酸钙(NaYF4:30％Yb,0.5％Tm@NaYF4:10％Yb@NaNdF4:10％Yb@CaP)、上转换纳米粒子包覆聚多巴胺(NaYF4:30％Yb,0.5％Tm@NaYF4:10％Yb@NaNdF4:10％Yb@PDA)；上转换纳米粒子具有生物相容性好、光学性质稳定等优点。偶氮化合物作为发挥光动力学效力的有机分子，在紫外光照射下，其结构中与氮氮双键相连的C-N会发生断裂产生自由基，对肿瘤细胞进行杀伤。偶氮化合物为含有氮氮双键的有机分子，基于偶氮化合物发生的光动力治疗不需要氧气参与，克服了传统光动力学疗法在肿瘤治疗过程中的乏氧抑制性。附图说明图1是本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针，其特征在于，所述上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针由改性上转换纳米粒子和偶氮化合物组成；改性上转换纳米粒子由带正电改性上转换纳米粒子和带负电改性上转换纳米粒子组成；偶氮化合物为可在紫外光下发生光解的含氮氮双键的有机分子；由带负电偶氮化合物和带正电偶氮化合物组成。

【技术特征摘要】
1.一种上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针，其特征在于，所述上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针由改性上转换纳米粒子和偶氮化合物组成；改性上转换纳米粒子由带正电改性上转换纳米粒子和带负电改性上转换纳米粒子组成；偶氮化合物为可在紫外光下发生光解的含氮氮双键的有机分子；由带负电偶氮化合物和带正电偶氮化合物组成。2.如权利要求1所述的上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针，其特征在于，所述带正电改性上转换纳米粒子为：上转换纳米粒子包覆介孔二氧化硅；带负电改性上转换纳米粒子为：上转换纳米粒子包覆磷酸钙、上转换纳米粒子包覆聚多巴胺。3.如权利要求1所述的上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针，其特征在于，所述带负电偶氮化合物为：偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐、2,2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐、2,2'-偶氮二异丁基脒二盐酸盐、偶氮二(2氨基丙脒)盐酸盐。4.一种如权利要求1所述上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针的制备方法，其特征在于，所述上转换纳米粒子非氧依赖性光动力学诊疗探针的制备方法包括以下步骤：步骤一，带正电改性上转换纳米粒子包覆带负电偶氮化合物，通过稀土盐酸盐高温热反应合成808nm激发的上转换纳米粒子；利用表面活性剂CO520、正硅酸乙酯，通过反相微乳液法，在上转换纳米粒子表面沉积一层介孔二氧化硅，并利用mPEG-Saline进行稳定，通过静电吸附的方式将带负电偶氮化合物包覆到介孔二氧化硅中；步骤二，带负电改性上转换纳米粒子包覆带负电偶氮化...

【专利技术属性】
技术研发人员：张瑞丽，王忠良，王永东，白明利，袁慧娟，贾茜，闫如玉，田捷，
申请(专利权)人：西安电子科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61