哌嗪基甲酮NAAA抑制剂制造技术

本文尤其公开了用于调节N‑酰基乙醇胺酸酰胺酶活性，以治疗病理状态，包括疼痛、炎性病状或神经退行性病症的组合物和方法。

Piperazine methyl ketone NAAA inhibitor

In particular, compositions and methods for regulating the activity of N-acylethanolaminamidase to treat pathological conditions, including pain, inflammatory symptoms or neurodegenerative diseases, are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】哌嗪基甲酮NAAA抑制剂本申请要求保护2016年5月17日提交的美国临时申请第62/337,744号的权益，该临时申请通过引用整体并入本文并用于所有目的。关于在联邦资助研究和开发下所做专利技术的权利的声明本专利技术受政府支持在国立卫生研究院授予的授权号1R43NS092123下完成。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
N-酰基乙醇胺酸酰胺酶(NAAA)是一种半胱氨酸酰胺酶，在饱和或单不饱和脂肪酸乙醇酰胺(FAE)，诸如棕榈酰乙醇酰胺(PEA)和油酰乙醇胺(OEA)的分解代谢中起核心作用。与其它FAE相比，NAAA对PEA表现出偏好。PEA是由大多数哺乳动物细胞产生的脂质。PEA参与炎症和疼痛过程的调节，减轻外周炎症，并发挥抗伤害性感受作用。局部和全身性施用PEA减轻了由化学刺激物、神经损伤或炎症引起的疼痛行为。NAAA在炎症细胞中高度表达。NAAA抑制提供了在炎性应激条件下通过阻断其降解而维持内源性PEA和OEA水平的优点。一直需要显示出适于全身性施用的适当药理学和药代动力学特征，并且可用于治疗病症诸如疼痛、炎症和神经退行性病症及疾病状态的化合物。本专利技术尤其通过提供NAAA的小分子抑制剂以及用于治疗疼痛、炎症和神经退行性病症的方法来解决这些以及其它问题，对于所述疾病目前还没有有价值的药理学治疗。
技术实现思路
一方面，本文提供了一种具有下式的化合物：R1独立地为卤素、-CF3、-Cl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基。R2独立地为卤素、-CF3、-Cl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基。R3独立地为卤素、-CF3、-Cl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基。符号Y为S或O。符号zl独立地为0至4的整数。符号z2独立地为0至8的整数。另一方面，本文提供了一种式(I)的化合物，其中所述化合物不具有下式：一方面提供了一种包括药学上可接受的赋形剂和如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。一方面提供了一种抑制N-酰基乙醇胺酸酰胺酶的方法，所述方法包括使N-酰基乙醇胺酸酰胺酶与如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。另一方面提供了治疗病理状态、炎性病状或神经退行性病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。另一方面提供了治疗病理状态、炎性病状或神经退行性病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的NAAA抑制剂和附加药剂。附图说明图1。说明NAAA使饱和和单不饱和脂肪酸乙醇酰胺(例如PEA，1)水解成脂肪酸(例如棕榈酸，2)和乙醇胺的化学方案。图2。NAAA抑制剂的代表性实例及化合物7的SAR研究结果。图3A-3B。化合物8通过非共价机制抑制NAAA。图3A是说明LC-MS轨迹(上部轨迹)的图表，如插图所示，显示共价抑制剂4与含有NAAA催化C126(C126TSIVAQDSR)的肽形成加合物，而化合物8或其媒介物(DMSO)没有此类效应(下部轨迹)。图3B是说明共价抑制剂4(上部直方图)或化合物8(下部直方图)与NAAA(阴影柱)或单独的缓冲液(无阴影柱)一起温育并在蛋白质沉淀后在上清液中量化的结果的直方图。柱：平均值±SEM，n＝3。图3C。色谱凝胶的照片[上部：荧光数据；下部：考马斯亮蓝染色(负载对照)]，说明了在添加探针5前2小时，用媒介物(2％DMSO)、4或8温育的hNAAA过表达HEK293细胞的溶酶体提取物。通过点击化学法插入若丹明荧光团。箭头指示NAAA条带。图4A-4B。小鼠中化合物8的药代动力学和药效学特性。图4A是说明口服施用(10mg/kg)后血浆(黑色圆圈)或脑(灰色三角形)中化合物8的水平的图表。图4B是说明化合物8(30mg/kg)对脑中PEA、OEA和花生四烯酰乙醇胺(AEA)水平的影响的时程的直方图。结果表示为平均值±SEM，n＝3。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001，单因素方差分析(one-wayANOVA)。图5A-5B。说明化合物8或媒介物对实验性变应性脑脊髓炎(EAE)小鼠和虚假免疫对照的临床评分(图5A)和体重(图5B)的影响的时程的图表。结果表示为平均值±SEM，n＝30。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001，双因素方差分析，接着是Bonferroni事后检验。图6。来自用DMSO(下部色谱图)进行的对照温育、用共价NAAA抑制剂化合物4(中间色谱图)和用化合物8(上部色谱图)进行温育的总hNAAA消化液的提取离子色谱图。图7。说明动力学分析的图表和相应表格，其揭示化合物8通过非竞争性(例如非共价)机制抑制NAAA。图8A-8C、图8D(包括图D’插图)、图8E(包括图E’插图)和图8F(包括图F’插图)。免疫接种后15天处死的首次用于实验的(图A、D和D’)经媒介物处理的EAE小鼠(图B、E和E’)和经化合物8处理的EAE小鼠的脊髓横截面显微照片。切片经H&E染色(图A-C)。在经媒介物处理的小鼠中观察到脑膜表面、血管周围区域和间质区上的广本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有下式的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.17 US 62/337,7441.一种具有下式的化合物：其中R1独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；R2独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；R3独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；Y为S或O：z1独立地为0至4的整数；z2独立地为0至8的整数；并且其中所述化合物不具有下式：2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基；R2独立地为卤素、-CF3、-Cl3、-CCI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基；R3独立地为卤素、-CF3、-CCl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有下式：其中z2为0-2。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有下式：其中z2为0-2。5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有下式：其中z2为0-2。6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中z1为1。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1为卤素。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1为-F。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Y为S。10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Y为O。11.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中z2为1至2。12.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中z2为2。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2为经取代或未取代的烷基或经取代或未取代的杂烷基。14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2为经取代或未取代的C1-C8烷基或经取代或未取代的2至8元杂烷基。15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2为经取代或未取代的C1-C4烷基。16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2为未取代的C1-C4烷基。17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2为未取代的亚甲基。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3为经取代或未取代的C1-C8烷基、经取代或未取代的2至8元杂烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基。19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3为经取代或未取代的C1-C8烷基。20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3为经取代或未取代的C1-C4烷基。21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3为经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的3至6元杂环烷基、经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的5至6元杂芳基。22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3为经取代或未取代的C3-C8环烷基或经取代或未取代的3至6元杂环烷基。23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3为经取代或未取代的C3-C8环烷基。24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：25.一种药物组合物，其包含权利要求1至24中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。26.一种抑制N-酰基乙醇胺酸酰胺酶的方法，所述方法包括使所述N-酰基乙醇胺酸酰胺酶与具有下式的化合物接触：其中R1独立地为卤素、-CX13、-CHX12、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX13、-OCHX12、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；R2独立地为卤素、-CX23、-CHX22、-OCH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX23、-OCHX22、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；R3独立地为卤素、-CX33、-CHX32、-OCH2X3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·皮翁梅利，R·斯卡尔佩利，M·米廖雷，R·海姆，M·加西亚古茨曼，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，意大利基金研究所，
类型：发明
国别省市：美国,US