一种制备治疗卵巢癌药物用中间体的方法技术

本发明专利技术属于化学药物技术领域，具体涉及一种制备治疗卵巢癌药物用中间体的方法。本发明专利技术以锆酸四丁酯和氯化铁为原料在碱性条件下形成沉淀，然后经过热处理制备出锆铁复合氧化物纳米材料；通过水热反应将锆铁复合氧化物纳米材料负载到氧化石墨烯形成氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料；本发明专利技术制备的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料可在硝酸盐的存在下催化有机酚在芳环上进行硝基化反应制备药物中间体，杜绝了浓硫酸/浓硝酸硝化反应体系收率低、易碳化的缺陷；反应绿色无污染、硝化反应收率较高。

【技术实现步骤摘要】
一种制备治疗卵巢癌药物用中间体的方法
本专利技术属于化学药物
，具体涉及一种制备治疗卵巢癌药物用中间体的方法。
技术介绍
芦卡帕利(RucaparibCamsylate)是一种聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，该药物用于治疗RCA突变的晚期卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌和上皮性卵巢癌。2016年12月19日在美国FDA获得批准上市，商品名为Rubraca；2018年05月04日在欧盟获得EMA批准上市，商品名为Rubraca，目前未在中国上市。5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯是制备芦卡帕利的关键中间体，该中间体由5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯经过硝化反应制备所得，反应方程式如Scheme1所示：癌症研究技术有限公司在US2006/0063926A1中以四甲基硝酸铵和三氟乙酸酐作为硝化剂，反应结束后采用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤析出固体得粗品，然后采用乙腈/水的混合液作为溶剂进行反溶剂结晶得5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯，收率仅为57％，且后处理较为繁琐。传统硝化反应采用浓硫酸、醋酸等酸性条件下，采用浓硝酸作为硝化试剂，该类工艺反应不宜控制、且环境污染较大；固体硝化试剂通常采用高价金属的硝酸盐，如硝酸铈铵、硝酸铋、硝酸银，此类固体硝化剂虽然能够避免质子酸的使用，但是需引入化学计量的金属离子，而且无法回收利用，所以此类硝化剂的原子经济性差。所以开发一种高收率、操作简便的硝化工艺来制备5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯，能够为制备治疗卵巢癌药物芦卡帕利提高充足原料进行生产放大。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中有机酚硝基化反应的不足，提供一种有机酚硝基化方法；本专利技术以锆酸四丁酯和氯化铁为原料在碱性条件下形成沉淀，然后经过热处理制备出锆铁复合氧化物纳米材料；通过水热反应将锆铁复合氧化物纳米材料负载到氧化石墨烯形成氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料；本专利技术制备的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料可在硝酸盐的存在下催化有机酚在芳环上进行硝基化反应制备药物中间体，杜绝了浓硫酸/浓硝酸硝化反应体系收率低、易碳化的缺陷；反应绿色无污染、硝化反应收率较高。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料的制备方法，包括如下步骤：1)将锆酸四丁酯溶于乙醇溶液中，然后滴加氯化铁的乙醇溶液，滴加结束后搅拌20-30min；采用氨水溶液调节pH至8-9，升温至回流反应12h以上，然后降温至室温，过滤、纯化水洗涤至滤液中无氯离子检出后在70-120℃下干燥至恒重得锆铁纳米材料前体；按摩尔比计算，锆酸四丁酯：氯化铁＝1:5-8；2)将锆铁纳米材料前体置于马弗炉中在500-900℃下煅烧2-5h，降温至室温得锆铁复合氧化物纳米材料；3)将1.0g氧化石墨烯纳米材料置于纯化水中超声分散1-2h，然后加入锆铁复合氧化物纳米材料超声2-3h，向体系中滴加10ml浓度为20mmol/L的尿素水溶液搅拌均匀，转移至水热反应釜中在140-160℃下反应8-12h，然后降温至室温、过滤，依次采用纯化水和丙酮洗涤后在40-80℃下减压干燥得氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料。本专利技术以氧化石墨烯为载体，将锆铁复合氧化物纳米材料通过水热反应负载到氧化石墨烯结构框架内形成氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料；本专利技术制备的锆铁复合氧化物纳米材料通过物理静电吸附作用和化学键结合力与氧化石墨烯牢牢结合，避免了锆铁复合氧化物纳米材料易流失的缺陷。优选的，步骤2)中在600-700℃下煅烧2-5h；优选的，步骤3)中锆铁复合氧化物纳米材料的加入量为氧化石墨烯纳米材料重量的0.05-30wt％。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了一种氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料的用途，在硝酸盐和溶剂的存在下，用于催化有机酚在芳环上进行硝基化反应。优选的，所述有机酚为5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯；具体硝基化反应包括如下步骤：1)将5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯、氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料、硝酸盐和溶剂在40-120℃下反应；2)HPLC检测反应液中5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯不再变化时，停止反应、过滤分离出氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料得滤液；3)滤液进行后处理得5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯。优选的，所述硝酸盐为硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵、硝酸镁、硝酸铁、硝酸钙或硝酸铈铵，所述硝酸盐用量为5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯摩尔量的1.1-3.0倍；所述硝酸盐进一步优选为硝酸铵；优选的，氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料用量为5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯重量的0.5-30wt％，进一步优选为10-15wt％；优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃一种或两种的混合溶液；进一步优选为四氢呋喃；根据本领域技术人员的理解，本专利技术所述后处理是指通过萃取、浓缩、结晶等常规单元操作将5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯产物从体系中分离出来。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1)本专利技术首次将锆铁复合氧化物纳米材料采用水热反应的方法负载到氧化石墨烯上，形成酸性的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料；2)本专利技术制备的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料可在硝酸盐的存在下催化有机酚进行硝基化反应，与浓硫酸/浓硝酸体系相比更加环保；与高价金属硝酸盐作为硝化剂相比，硝化反应结束后无对应的金属盐联产物生成，催化剂用量少，且可重复使用；3)本专利技术通过优化反应条件，可使5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯的收率稳定在90％左右，与现有技术中报道的收率具有显著提升；4)本专利技术制备的氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料可催化多种有机酚进行硝基化反应制备药物中间体，具有一定的通用性。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本专利技术进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本专利技术的范围。氧化石墨烯纳米材料来自于南京先丰纳米材料科技有限公司，厂家编号为XF033，货号100023；5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯来自于百灵威科技有限公司，含量为99.86％。5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯标准品是按照现有技术(US2006/0063926A1)中的教导进行自制所得，后经硅胶柱层析纯化至99.85％以上的纯度。HPLC检测条件：色谱柱AgilentC18色谱柱(150mm×4.6mm,3.5μm)；流动相：甲醇和水梯度洗脱，0-5min(40v％甲醇)，5-15min(40v％-60V％甲醇)，15-30min(60V％甲醇)；流速1.0ml/min，柱温：35℃，检测波长260nm，进样量10微升。检测时反应液或者纯化后的产品用甲醇溶解稀释至约0.2μg/ml进行进样检测。实施例1氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料的制备方法，包括如下步骤：1)将10mmol锆酸四丁酯溶于200ml乙醇溶液中，然后滴加200ml氯化铁的乙醇溶液(含氯化铁70mmol)，滴加结束后搅拌20-30min；采用浓度为20wt％的氨水溶液调节pH至8-9，升温至回流反应14-16h，然后降温至室温，过滤、纯化水洗涤至滤液中无氯离子检出后在100℃下干燥至恒重得锆铁纳米材料前体(简写为Pre-Zr/Fe)；2)将锆铁纳米材料前体置于马弗炉中在600-700℃下煅烧2-5h，降温至室温得锆铁复合氧化物纳米材料(简写为Z本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：1）将锆酸四丁酯溶于乙醇溶液中，然后滴加氯化铁的乙醇溶液，滴加结束后搅拌；采用氨水溶液调节pH至8‑9，升温至回流反应12h以上，然后降温至室温，过滤、纯化水洗涤至滤液中无氯离子检出后在70‑120℃下干燥至恒重得锆铁纳米材料前体；按摩尔比计算，锆酸四丁酯：氯化铁=1:5‑8；2）将锆铁纳米材料前体置于马弗炉中在500‑900℃下煅烧2‑5h，降温至室温得锆铁复合氧化物纳米材料；3）将1.0g氧化石墨烯纳米材料置于纯化水中超声分散1‑2h，然后加入锆铁复合氧化物纳米材料超声2‑3h，向体系中滴加10ml浓度为20mmol/L的尿素水溶液搅拌均匀，转移至水热反应釜中在140‑160℃下反应8‑12h，然后降温至室温、过滤，依次采用纯化水和丙酮洗涤后在40‑80℃下减压干燥得氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料。

【技术特征摘要】
1.一种氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：1）将锆酸四丁酯溶于乙醇溶液中，然后滴加氯化铁的乙醇溶液，滴加结束后搅拌；采用氨水溶液调节pH至8-9，升温至回流反应12h以上，然后降温至室温，过滤、纯化水洗涤至滤液中无氯离子检出后在70-120℃下干燥至恒重得锆铁纳米材料前体；按摩尔比计算，锆酸四丁酯：氯化铁=1:5-8；2）将锆铁纳米材料前体置于马弗炉中在500-900℃下煅烧2-5h，降温至室温得锆铁复合氧化物纳米材料；3）将1.0g氧化石墨烯纳米材料置于纯化水中超声分散1-2h，然后加入锆铁复合氧化物纳米材料超声2-3h，向体系中滴加10ml浓度为20mmol/L的尿素水溶液搅拌均匀，转移至水热反应釜中在140-160℃下反应8-12h，然后降温至室温、过滤，依次采用纯化水和丙酮洗涤后在40-80℃下减压干燥得氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中在600-700℃下煅烧2-5h。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中锆铁复合氧化物纳米材料的加入量为氧化石墨烯纳米材料重量的0.05-30wt%。4.一种权利要求1-3任一项所述氧化石墨烯负载的锆铁纳米材料的用途，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，
申请(专利权)人：张磊，
类型：发明
国别省市：山东,37