一类抗肿瘤天然产物ecteinascidins结构类似物的制备和医药用途制造技术

本发明专利技术公开了一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidins的结构类似物。具体包括具有通式Ⅰ所示的化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物的制备方法，本发明专利技术还涉及含有通式Ⅰ的化合物的药物组合物及其制备方法，这类化合物和药物组合物在抗肿瘤方面的应用。

Preparation and pharmaceutical use of a class of antitumor natural products ecteinascidins analogues

The invention discloses a structural analogue of an antitumor marine natural product ecteinascidins. Specifically, it includes compounds shown in general formula I and pharmaceutically acceptable salts, preparation methods of such compounds, pharmaceutical compositions containing compounds of general formula I and their preparation methods, and applications of such compounds and pharmaceutical compositions in anti-cancer.

【技术实现步骤摘要】
一类抗肿瘤天然产物ecteinascidins结构类似物的制备和医药用途
本专利技术涉及医药
，涉及一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidin的结构类似物及其药学上可以接受的盐，以及含有上述化合物及其药学上可接受盐的抗肿瘤制剂。
技术介绍
症是一种严重危害人类健康的恶性疾病之一，全世界每年因患癌症死亡的人数在500万人以上，而且近年来肿瘤的发病率呈逐年上升的趋势，死亡率居各种疾病之首。化疗是目前临床上常用而且有效的癌症治疗手段，然而由于癌细胞的多药耐药性以及现有的抗癌药物的严重毒副作用等原因，临床上迫切需要新的疗效好副作用轻的抗癌药物。双四氢异喹啉生物碱是一类约由60多个化合物组成的具有强抗肿瘤活性的天然产物家族，其中包括ecteinascidins、renieramycins、saframycins等，其中ecteinascidins是从海鞘Ecteinascidiaturbinata中分离得到一类四氢异喹啉生物碱，是这类生物碱中抗肿瘤活性最强的一类。在ecteinascidins这类双四氢异喹啉生物碱中ecteinascidin743(简称Et-743，商品名trabectedin,Yondelis)是活性最强的一个，其体外抗肿瘤活性比目前临床上使用的Taxol、Camptothecin、Adriamycin、MitomycinC、Cisplatin、Bleomycin和Etopside高出1-3个数量级。已于2007年在德国上市，成为开发成功的第一个海洋药物，用于治疗晚期软组织瘤，随后在欧共体范围内也获得了批准用于该适应症。2008年在韩国上市用于治疗晚期软组织瘤。2009年11月被批准在欧共体27国以及挪威、冰岛和列支敦士登等三国用于卵巢癌的治疗。由于双四氢异喹啉类天然产物具有极强的抗肿瘤活性以及新颖复杂的化学结构和独特的多重抗肿瘤机制，同时在自然界中含量极低(如Et-743在海鞘中的含量只有0.0001％)，难以靠天然提取来提供药物，目前临床用药是以CynosafracinB为原料，经21步反应半合成提供的。因此这类双四氢异喹啉天然产物的全合成和结构改造已成为新型抗肿瘤药物研究开发的热点领域。此前国际上对该类双四氢异喹啉生物碱的结构改造方法主要有以下三种：第一类结构改造的思路是在保留天然产物五环分子骨架及抗肿瘤关键药效团的前提下，对分子骨架的取代基进行简化，并总结出了一系列该类天然产物的构效关系，具体的方法可参考E.J.Corey,etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.1999,96,3496；A.G.Myers,etal.,J.Am.Chem.Soc.2001,123,5114；S.Aubry,M.Lemaire,etal.,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters.2007,17,2598；C.Avendano,etal.,Bioorganic&MedicinalChemistry2007,15,112；Z.Z.Liu,etal.,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters.2006,16,1282；Z.Z.Liu,etal.,EuropeanJournalofMedicinalChemistry.2013,62,670.第二类结构改造的思路是保留五环分子骨架及抗肿瘤关键药效团，改变分子骨架的拓扑构型，总结其对抗肿活性的影响。五环骨架中C-1,3,11,13位手性中心构型的改变会使五环骨架的拓扑构型发生相应的改变，进而影响其抗肿瘤活性。文献Z.Z.Liu,etal.,Tetrahedron.2015,71,4296报道了以天然产物(–)-renieramycinG为例，通过优化计算其优势构象，(–)-renieramycinG和(+)-renieramycinG的拓扑构型呈L型，而11,13-epi-(+)-renieramycinG和11,13-epi-(–)-renieramycinG的拓扑构型则呈S型。体外抗肿瘤活性数据显示，(+)-renieramycinG抗肿瘤活性与天然产物(–)-renieramycinG相当，并且明显优于11,13-epi-(+)-renieramycinG和11,13-epi-(–)-renieramycinG，由此可知，拓扑构型是影响(–)-renieramycinG发挥抗肿瘤作用的一个重要因素。第三类结构改造的思路是保留抗肿瘤关键药效团，将双四氢异喹啉五环骨架简化为只含有一个四氢异喹啉单元的三环骨架。由于该类三环简化物结构简单，合成难度低，在国际上得到了广泛关注。文献C.Avendano,etal.,Bioorganic&MedicinalChemistry2007,15,112；C.Avendano,etal.,Bioorganic&MedicinalChemistry,2008,16,9065；C.Avendano,etal.,Bioorganic&MedicinalChemistry,2010,18,6813；N.Saito,etal.,Tetrahedron,2014,70,6529先后报道了该类双四氢异喹啉天然产物的三环简化物，通过简化天然产物分子骨架复杂的环系，寻找结构简单的强效抗肿瘤化合物。体外活性显示，该类三环简化物的活性均在μM水平。
技术实现思路
本专利技术的要解决的技术问题是提供一类具有通式I的ecteinascidin结构类似物及其药学上可接受的盐；本专利技术的要解决的另一个技术问题是提供含有通式I的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；本专利技术的要解决的再一个技术问题是提供通式I的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的具有通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，结构特点之一是比天然产物ecteinascidins、renieramycins以及saframycins多出B环和F环；本专利技术所涉及的这类化合物的另一个结构特点是29位的羧酸是芳基甲酸类、芳基丙烯酸类和脂肪酸类。本专利技术所涉及的具有通式Ⅰ的化合物分子中1、3、14、16和27位的手性中心和相关的天然产物ecteinascidins分子中的绝对构型一致，且为光活体。其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、C1-C8的直链或带支链的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C8的烷氧基；R9，R10相互独立的选自：H，C1-C8的直链或带支链的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C8的烷基酰基、C1-C8的磺酰基、C1-C8的烷氧酰基；Y选自CN、OH、卤素、SH、NH2；R11选自C6-C10的芳基，C4-C10的杂芳基，C6-C10芳基取代的C1-C4烷基、C4-C10杂芳基取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基取代的C0-C4烷基乙烯基、C1-C10的直链或带支链的烷基，C5-C6环烷基并苯基；这些芳基、杂芳基、C5-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下面通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2017.04.07 CN 20171022187771.下面通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、C1-C8的直链或带支链的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C8的烷氧基；R9，R10相互独立的选自：H，C1-C8的直链或带支链的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C8的烷基酰基、C1-C8的磺酰基、C1-C8的烷氧酰基；Y选自CN、OH、卤素、SH、NH2；R11选自C6-C10的芳基，C4-C10的杂芳基，C6-C10芳基取代的C1-C4烷基、C4-C10杂芳基取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基取代的C0-C4烷基乙烯基、C1-C10的直链或带支链的烷基，C5-C6环烷基并苯基；这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C8直链或带支链的烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基胺基、C1-C8烷氧C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基；X选自O、NH、S、CH2、N；当X选自N时，N直接与R11相连构成C6-C10芳基并五元二甲酰亚胺环或C4-C10杂芳基并五元二甲酰亚胺环；这些芳基、杂芳基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。2.根据权利要求1的式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、C1-C6的直链或带支链的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C6的烷氧基；R9，R10相互独立的选自：H，C1-C6的直链或带支链的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C6的烷基酰基、C1-C6的磺酰基、C1-C6的烷氧酰基；Y选自CN、OH、卤素、SH、NH2；R11选自C6-C10的芳基、C4-C10的杂芳基、C6-C10芳基取代的C1-C2烷基、C4-C10杂芳基取代的C1-C2烷基、C6-C8芳基取代的C0-C2烷基乙烯基、C1-C6的直链或带支链的烷基、C5-C6环烷基并苯基；这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C6直链或带支链的烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基；X选自O、NH、CH2、N；当X选自N时，N直接与R11相连构成C6-C10的芳基并五元二甲酰亚胺环或C4-C10的杂芳基并五元二甲酰亚胺环；这些芳基、杂芳基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。3.根据权利要求1-2中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA所示所述的选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯乙烯基，C1-C6的直链或支链烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3；R9，R10相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOC(CH3)3；X选自O、NH；Y选自CN、OH；R12表示一个或多个取代基、这些取代基可以和苯环在任意适宜的位置相连接，这些取代基独立的选自H、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。4.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA1所示R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3；R9，R10相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOC(CH3)3；X选自O、NH；Y选自CN、OH；R121选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。当二取代苯环上的取代基为相邻位置时，相邻的两个取代基可以相互连接成C5-C6环烷基并苯基，取代基选自-CH2CH2-、-CH2-。5.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA2所示R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3；R9，R10相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOC(CH3)3；X选自O、NH；Y选自CN、OH；R122选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。6.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA3所示R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3；R9，R10相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOC(CH3)3；X选自O、NH；Y选自CN、OH；R123选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。7.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA4所示R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘站柱，陈晓光，鲁向冉，潘璇，季鸣，贯宝和，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11