用于治疗心肌缺血的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗心肌缺血的噁二唑类化合物，本发明专利技术还涉及所述化合物在治疗心肌缺血方面的应用。试验结果表明，本发明专利技术化合物可有效减少心肌梗死大鼠的心肌梗死面积，并显著降低其血清CK、AST及LDH活性，表明本发明专利技术化合物对于心肌梗死具有显著的预防和治疗作用，因此可用于心肌缺血的预防和治疗。

Compounds for the treatment of myocardial ischemia and their applications

The invention relates to an oxadiazole compound for treating myocardial ischemia, and also to the application of the compound in treating myocardial ischemia. The experimental results show that the compound of the invention can effectively reduce the myocardial infarction area of myocardial infarction rats and significantly reduce the serum CK, AST and LDH activities, indicating that the compound of the invention has significant preventive and therapeutic effects on myocardial infarction, so it can be used for the prevention and treatment of myocardial ischemia.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗心肌缺血的化合物及其应用
本专利技术涉及医药领域，具体来说，本专利技术涉及一种用于治疗心肌缺血的噁二唑类化合物，本专利技术还涉及所述化合物在治疗心肌缺血方面的应用。
技术介绍
心肌缺血是发病率较高的一类心血管疾病，发作时，患者感觉心前区剧烈阵发性闷痛或绞痛；当反复发作及再灌注发生时还会引起心肌细胞的损伤和心脏功能的紊乱，主要表现为：心律失常、血管损伤甚至血液滞留、心肌功能丧失、加速缺血致损伤心肌细胞的坏死、心肌细胞水肿等。我国每年死于心脑血管疾病患者达300多万，而幸存下来的患者之中，75％不同程度的丧失劳动能力，4％重残，极大地影响了生活质量。目前治疗心肌缺血性疾病的药物较多，常用的主要为化学药物，包括硝酸酯制剂、肾上腺素能β受体阻滞剂(β阻滞剂)、钙通道阻滞剂、抗血小板药物、调整血脂药物、抗凝药物。但西药治疗常常导致一些不良反应，如诱发支气管哮喘，抑制心脏，引起心力衰竭等。此外，治疗心肌缺血性疾病还经常采用中成药，比较常用的有丹参制剂、复方银杏制剂、速效救心丸等等，这些药品有一定的治疗作用，但是存在一定的问题，主要是不同患者个体体质不完全相同，所以治疗时药物的疗效也不完全相同，有的甚至没有作用，而且这些药品中有些药物具有一定的耐药性，患者需要终身带药，这样影响患者的生活质量。可见，临床上依然缺乏治疗心肌缺血的有效药物，因此开发一种更多的抗心肌缺血药物显得非常迫切且具有重大的意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于预防和治疗心肌缺血的噁二唑类化合物。在一方面，本专利技术提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或前药：其中：R1选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-COR’；R’选自C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C1-4烷氧基、C6-10芳基、5-7元杂环基，其中，所述C1-4烷基、C6-10芳基、5-7元杂环基任选被1-3个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、硝基、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基的基团所取代；R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R6、R7、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被1-3个选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基的基团所取代。在本专利技术的一些优选实施方案中，所述R1选自己基或-COR’，R’选自二甲氨基、5-甲基-噻吩-2-基或1-甲基-吡咯烷-3-基。在本专利技术的一些优选实施方案中，所述R2、R3、R4、R5为氢。在本专利技术的一些优选实施方案中，所述R6、R7、R8、R9各自独立地选自氢、溴、甲氧基乙氧基、三氟甲基或乙基。在本专利技术的一些优选实施方案中，所述化合物选自：另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。再一方面，本专利技术提供了一种所述化合物或所述药物组合物制备药物中的应用，所述药物用于预防和治疗心肌缺血。专利技术详述定义和一般术语现在详细描述本专利技术的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术中，术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。本专利技术中，术语“烷基”表示含有1-20个碳原子的饱和直链或支链一价烃基基团。在一些实施方案中，烷基含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。本专利技术中，术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的具有芳香性的碳环体系，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。芳基例如为苯基、萘基等。本专利技术中，术语“杂环基”表示含有1-5个碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元的单环饱和、部分不饱和以及芳香族环基，例如吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、四氢呋喃基、噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。本专利技术中，术语“药学上可接受的”表示那些化合物、材料、组合物和剂型，其可在正确医学判断的范围内，适用于与人类和动物组织接触而无过度毒性、刺激性或其它问题或并发症，合理利益/风险比相当。本专利技术中，术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐等。本专利技术中，本专利技术化合物在结构上包括所有立体异构体、对映异构体和非对映异构体。在不对称原子上的绝对构型是通过R或S表示的。其绝对构型未知的解析化合物可以由(+)或(-)表示。当确认特定立体异构体时，这表示所述立体异构体基本上不含其它异构体，即小于50％、优选小于20％、更优选小于5％、特别是小于2％或1％的其它异构体。本专利技术化合物可以以异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。本专利技术中，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体也称为质子转移互变异构体包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。本专利技术中，术语“氮氧化物”是指当化合物含胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物。本专利技术中，术语“前药”表示能够在体内转化为式(I)化合物的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本专利技术前体药物类化合物可以是酯，在现有的专利技术中酯可以作为前体药物的有苯酯类、脂肪族酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。药物组合物本专利技术提供了适于药用的、包含至少一种本专利技术所述的活性化合物的药物组合物。该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或前药：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或前药：其中：R1选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-COR’；R’选自C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C1-4烷氧基、C6-10芳基、5-7元杂环基，其中，所述C1-4烷基、C6-10芳基、5-7元杂环基任选被1-3个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、硝基、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基的基团所取代；R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R6、R7、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选被1-3个选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基的基团所取代。2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于，R1选自己基或-COR’，R’选自二甲氨基、5-甲基-噻吩-2-基或1-甲基-吡咯烷-3-基。3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于，所述R2、R3、R4、R5为氢。4.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于，所述R6、R7、R8、R9各自独立地选自氢、溴、甲氧基乙氧基、三氟甲基或乙基。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳蔚，孟姣，陈玉华，
申请(专利权)人：西安培华学院，
类型：发明
国别省市：陕西,61